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标题:【讨论帖】疫苗研发的新思路

笨鸟321[使用道具]
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发表于 2015-7-6 18:21 资料 个人空间 短消息  加为好友 

 小中大

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龙博士提出这个TOPIC， 不管是在国内还是在国外，都是疫苗领域中的科研工作者最为关心和最想解决的事情。但往往令人失望的就是，没有任何一种疫苗是UNIVERSAL的，或没有人能保证对任何一种传染病能100%PROTECTION。包括对于流感病毒来说，这段时间有很多关于M2 UNIVERSAL VACCINE AGAINST INFLUENZA A VIRUS的文章，对我们人的应用前景，我看看可能不会比全病毒灭活疫苗能好到哪里去，对我们兽医来说，我想可能没有人会用这样的UNIVERSAL VACCINE。
就我的认识来说，免疫学的经典理论可能还要长期指导传统疫苗或现在新型疫苗的设计和发展。譬如，多少年之前，对于HIV 的防制，一窝蜂的认为体液免疫最好，美国的多少大牛们因为支持了这个观点，而获得的很多GRANT，但事情是瞬息万变的，现在在美国，好像细胞免疫站了上风了，先前那些认为能够诱导很好的NEUTRALIZED ANTIBODY， 就能预防HIV/AIDS的人现在也没有底气反驳了。但是真的抗原能诱导T 或B 细胞产生免疫反应，就一定能很好地预防HIV？可能谁也不敢这么说。防控某一种疾病，疫苗应该是最有效的手段之一，但也是受到很多因素的影响，就像上面的一些朋友说的，免疫原性，免疫途径和方式，抗原递呈，佐剂等等。
怎么办呢？我们都希望利用最先在的技术手段，集所有优点于一种疫苗上，行吗？我看也不可靠，什么东西都有个此消彼长的功能，就行药物上的配伍禁忌。就我知道的而言，一个PI在流感的疫苗上试了所以市面上很多的佐剂，像什么TB, MF95, CpG, Flegalin,等等，左后也搞不清楚那个更好，反而把自己弄糊涂了，有的刺激体液免疫，有的刺激细胞免疫。呵呵。
说了这么多，我的观点是，我们还是要立足免疫学理论，做好疫苗诱导免疫反应的具体机理。然后有针对性的设计疫苗。我现在挺感兴趣的包括：1. 现在一些PIs 做的关于T and B memory机理方面的东东。这些对疫苗的免疫原性，途径以及持续期都会有指导性的作用。
2，抗原递呈。上面的朋友也提到的DC在抗原递呈过程中的作用，direct presentation and cross presentation, 那个发挥主要作用，就我看得文章，我还不知道，但可能也有科学家已经解决了。3. mucosal immune or innate immune that are old topics I do not want to talk here. 4. Treg, 有点热门，但不在我现在的研究范围内，知道甚少。
这些纯粹纸上谈兵，欢迎畅所欲言。 我也很有兴趣看到更多的关于疫苗工艺化的帖子，那也是疫苗应用的重要一个环节。
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dior[使用道具]
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发表于 2015-7-6 18:21 资料 个人空间 短消息  加为好友 

 小中大
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楼上提到了一个流感疫苗的问题，我也看到过了。但是我觉得这样的研究有意义，但不一定能够有结果。
我们都知道，疫苗要起作用，主要是激发人自身的免疫机制，产生抗体。说白了，就是用我们人自己的。注射进去的疫苗可以提供抗原决定簇。经典的免疫理论我现在还在阅读，谈不上有什么深解，但是我发现一个问题：病毒一旦变异，原先的疫苗就基本不起作用。这也是流感为何每年都发布新剂型，新毒株的原因。无论是全病毒，还是裂解病毒，都要求是当年使用。因此，一旦流感变异，人体获得的疫苗又不能提供正确的信息来生产抗体，那么免疫也就失败了。
所以，在流感这个高突变病毒类型上来说，我认为一种通用病毒的研究虽然可以解释致病机理和途径，可以在一定程度上推进疫苗学的进展。但是，前途也不容乐观。
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笨鸟321[使用道具]
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发表于 2015-7-6 18:22 资料 个人空间 短消息  加为好友 

 小中大
流感病毒疫苗是比较热的,流感病毒也是突变很快的病毒.
对流感病毒疫苗,
前天看到一巴基斯坦(Pakistan ?)研究者在VIROLOGY发的文章,
其结果认为,从病毒中提取并纯化的NP 蛋白比HA 蛋白更具能诱导免疫保护性.
为什么不是HA呢?
"According to our data nucleoprotein (NP) antiserum significantly protected birds from viral infection induced morbidity/mortality and lowered viral shedding compared with antiserum from other viral proteins like hemagglutinin (HA) neuraminidase (NA), viral polypeptides mix, non structural protein and viral polymerase enzyme. "
这个研究似乎提示普通表达的NP与天然的NP蛋白不一样啊.... 这个也应该是疫苗研究和生产工艺设计需要特别注意的问题. 因为,原则上,NP是变异最小的,应该是可以提供比较广谱保护的, 但由于许多研究认为NP(表达的?)提供的免疫保护没有HA强,所以,NP的研究不是很看好.
除了流感病毒疫苗研究外,
也希望其他战友能就自己熟悉的其他病毒疫苗的研究发表看法.
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kulee[使用道具]
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发表于 2015-7-6 18:22 资料 个人空间 短消息  加为好友 

 小中大

一个很实际的问题，也是目前我工作中的遇到的问题。细胞培养及病毒表达。我觉得也可以成为一个研究方向，毕竟我们还可以把现有的疫苗做的更好，是吧。
先说说我自己的问题吧。我们所现在在尝试用传代细胞培养病毒，但是病毒并不能很好的吸附上去。可能于病毒表面的蛋白结构与细胞表面蛋白结构有关。我也弄不明白，呵呵，我自己的分子生物学其实还很弱。
有一个阶段，病毒是培养出来了，但是表达量很少，驯化做的不好的缘故？
如果有人可以研究出一种细胞系，能表达大多数病毒，我想，将是疫苗界的一大福音。
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tudou85[使用道具]
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发表于 2015-7-6 18:22 资料 个人空间 短消息  加为好友 

 小中大

楼上的各位大虾都是大家式人物，小弟是做HIV疫苗的，属于纯研究性工作（事业单位）。HIV疫苗的研发是个艰巨而又漫长的工作，目前我们主要的精力还是集中在DNA 疫苗的开发中，最近一年，我们一直在摸索高效率佐剂，但是效果也不是非常理想，体外转染试验做了无数，摸索了N多条件，一直没达到理想水平。前段时间在南非召开的国际会议，也有人报道采用电击法增加转染效率，但是个人认为日后上临床的话，会不会是个瓶颈。
小弟初来乍到，希望可以抛砖引玉！也同时希望HIV疫苗早日开发成功，昨天就是世界艾滋日，看到那些患者，也是感慨良多，只是期盼早日攻克世纪瘟疫。
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发表于 2015-7-7 09:47 资料 个人空间 短消息  加为好友 

 小中大

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看了这么多,也来谈点自己的认识和某些点滴（不成系统）.
现在的疫苗开发无法离开经典的免疫学理论指导, 更谈不上有任何可以跳过经典理论的新理论.
疫苗免疫的起作用机制是什么? 是诱导免疫学记忆,要产生记忆先要有接触史。而memory的产生有三个方面：抗原, 共刺激（抗原递程）和炎症因子（佐剂）。与免疫保护有关的，又要考虑Th1 or Th2, 体液免疫和细胞免疫。而针对不同的病原，通常又有各自的特殊偏重。
对于免疫记忆，我有个突发奇想：如果能在体外诱导免疫记忆（tetramer 技术体外递程，后续诱导（各因子诱导）……，那我们就可跳过经典免疫理论，不用打疫苗，而是transfer记忆细胞（人源的）就行了。
现在大家的focus 似乎更多是抗原，包括免疫原性，免疫途径，其中探讨的是全抗原中哪个部分诱导保护，起保护的类型是体液免疫还是细胞免疫。对每个病原，都需要单独去深入研究免疫机理才能回答这些问题。像对于流感这种变异太快的病毒，开发保守的偏重细胞免疫的表位通用 疫苗是不错的选择（除非你有更好的方式对付变异）。
对于兽医方向来说，应该是多关注细胞免疫的时候了。我觉得很有前途和优势，因为可以直接在本动物上做实验。
对于从抗原递程方式改进疫苗，我知道有人采用DC免疫，具体哪个病原一时想不起了。还有就是对非蛋白抗原的递程，gamma delta T cell起着重要作用。
对于佐剂（炎症因子），有可能有反作用。曾经读到文章，在李斯特菌感染前注射抗生素可以减少感染后诱导的效应细胞的规模从而加快记忆细胞的产生，其原因是减少了促炎因子的产生。而佐剂有增加促炎因子的效果。依此类推，推测弱毒株感染引起的炎症较强毒株引起的弱，其诱导的记忆细胞更快或更好，也或是减毒株疫苗诱导免疫保护的机理之一。不过，现在没有去验证。
我现在考虑的是，病毒诱导急性感染或慢性感染似乎是病原自身的特性决定的，但其机理是什么呢？而有的病原,如LCMV在实验条件下可以造出两种感染类型。困惑ing.
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cj_mondy[使用道具]
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 小中大

楼上的朋友说的一个方面我觉得很有意思。就是体外诱导免疫记忆，然后转移记忆细胞到人体就行。
是否可以这样理解，把抗原侵入细胞的过程和抗原呈递过程在体外进行完毕，直接作用在人体内的仅仅是抗体产生及作用于抗原的过程？望指正。
如果和我上面说的一样，我觉得有一个问题，人与人有差异的，我们移植的器官会引起自排异现象，那么引入的记忆细胞呢？是否也会成为一个抗原？如果是这样，其实际作用并不是产生病毒对应抗体，而是产生记忆细胞对应抗体。那么，和引入杂蛋白进入人体是一个道理，虽然是人源性蛋白，但仍旧会有很强烈的副反应。
此外，排除副反应的话，体内表达任然是一个坎。记忆细胞如何从血液进入淋巴？如何在淋巴中指导抗体表达，是一个不同于自体记忆细胞的过程。我觉得很有难度，至少进入人体免疫系统就比较困难。毕竟，是一个外源蛋白质。
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发表于 2015-7-7 09:48 资料 个人空间 短消息  加为好友 

 小中大
........
对于免疫记忆，我有个突发奇想：如果能在体外诱导免疫记忆（tetramer 技术体外递程，后续诱导（各因子诱导）……，那我们就可跳过经典免疫理论，不用打疫苗，而是transfer记忆细胞（人源的）就行了。..........

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这个想法非常好!!!
我印象中上好象有人在向这方面的尝试了(应该是个人交流方面的信息....记的不是很清楚了).
大概原理有点类似:
人工诱导B细胞分化,也可说是模拟B细胞面对不同病原刺激后,其编码IgG等基因发生的突变....然后反过来做病原未来的突变模拟.达到:1.预测病原进化和,2.提前获得能对付未来病原的B分化细胞(产生未来病原的抗体的B细胞).
很有意思啊....
大家继续发言说说您的看法...
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txwuyan[使用道具]
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发表于 2015-7-7 09:49 资料 个人空间 短消息  加为好友 

 小中大

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白血病黑素瘤
呵呵,讨论很激烈哦.
关于细胞回输,目前主要集中在DC疫苗上,当然临床应用于白血病,黑色素瘤等已经取得比较好的效果.
各位朋友提到的transfer记忆细胞的问题,不失为一种方法,也在一些文献中报道,当然这里主要目的还是研究疫苗的保护性机理.要是作为一种疫苗的话还需要考虑很多问题,个人认为.
1:T,B和DC(APC)细胞必须来自于个体本人,(或许脾细胞就是比较理想的细胞).体外刺激活化后后回输.(这里还牵涉到T,B记忆细胞的分选),另外相对与DC来说,机体T,B细胞的分化条件是非常复杂的,体外环境难以模拟体内的分化模式.
2,阈值的确定,这一点对于T细胞来说尤为重要,因为过量的活化的T细胞或者CTL细胞的产生可能造成的细胞因子风暴会对机体产生很强的免疫病理损伤.
3,记忆细胞相对来说是长寿的(尤其是TC),尽管记忆细胞的维持是否需要长期的抗原刺激还没有最终明确的答案,但是目前还是有越来越多的证据表明小剂量的抗原刺激(在体内则是FDC表面的IC)是记忆细胞维持所必须的.所以体外的记忆细胞回输不能保证他的长寿.
个人一家之见,觉得transfer记忆细胞的难度还是蛮大的.
DC回输或许在肿瘤疫苗和慢性病毒感染上可以推广,对于传染病的预防,相对注射或其他免疫途径,细胞抽取后回输的痛苦还是比较难以接受.
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kewanqi2011[使用道具]
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 小中大
相关疾病：
其实，在我脑子里一直有这样一种很粗浅的想法。基本上无论是细菌性传染病或者是病毒型传染病，其治病机理多半为抗原在体内侵染正常细胞，进行繁殖，在繁殖过程中产生毒素或其他物质，抑或引起强免疫反应，造成机体损伤。
如果我们可以研制出一类疫苗，将人体正常细胞表面的蛋白结构保护起来，就好像给细胞穿上一件衣服一样。那么无论是来细菌或者是病毒，那么受侵染的可能性会大大降低，甚至达到百毒不清的地步。说白了，就是改变人体细胞表面抗原结合位点来达到免疫的目的。不知这样的研究是否太超前？哈哈，就当是提出的一种见解吧。
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