细胞世界

　　胸腺在人体免疫反应中发挥关键性的作用，人体一种主要的免疫防御细胞——T淋巴细胞就是在胸腺中分化成熟。祖细胞从骨髓迁移到胸腺形成各种类型的T细胞，每种T细胞各自执行着特定的任务。

　　近日来自德国马克斯-普朗克免疫学和表观遗传学研究所的研究人员在小鼠胚胎中生成了人造的胸腺组织，并证实这一组织能够促使免疫细胞成熟。在这一过程中，他们还发现了调控T细胞成熟的信号分子。这些研究结果标志着科学家们朝生成可用于替代或增强损伤器官的人造胸腺迈出了第一步。相关研究论文发表在3月30日的《细胞》(Cell)杂志上。

　　作为免疫应答的一部分，T细胞的主要功能是追踪和消灭体内的外源入侵物和退化细胞(degenerated cells)。它们的祖细胞在骨髓中形成，受到化学信号吸引，从骨髓迁移到胸腺。位于心脏上方的这一小器官被分成多个微环境(niches)为细胞提供不同发育阶段所必需的环境条件。在胸腺中祖细胞形成不同类型的成熟T细胞，最终将它们释放到身体各处。

　　在各种胸腺微环境中的活性信号底物对祖细胞成熟起着至关重要的作用。炎症趋化因子Ccl25和Cxcl12，细胞因子Scf和 Notch 配体DLL4——这四种蛋白的组合对将祖细胞吸引至胸腺的特异微环境以及发育的方式起决定作用。然而过去并不清楚哪种因子组合对某种特异的细胞类型发育负主要责任。

　　现在来自马克斯-普朗克研究所的研究人员成功地破解了这一调控机制。Thomas Boehm 说：“祖细胞的发育令人惊讶地依赖于一些因子，并遵循着简单的规则。例如，Cxcl12 和DLL4这两种因子就足够使T淋巴祖细胞完成一半的发育。从这里，到形成成熟的CD4 和 CD8 T细胞仅需几步。而过去，科学家们猜想这一调控过程要远为复杂的多。”

　　为了测试这四种遗传因子的不同组合如何影响免疫细胞的成熟和分化，研究人员在小鼠胚胎中构建出了一个人工的胸腺微环境。为了达到这一目的，他们关闭了转录因子Foxn1。Foxn1的功能是确保编码四种不同蛋白的基因能够被读取。Foxn1因此是一种可一次关闭这四种相关基因的“总开关”。通过这种方式研究人员生成了无功能的胸腺，随后他们再度逐个和组合激活这些基因，观察了它们对于这些祖细胞发育发育的相关影响。

　　有趣的是，科学及们还将B淋巴祖细胞和肥大细胞祖细胞吸引到了人造胸腺环境中，在那里这些细胞分化成熟。这两种免疫细胞正常情况下只在骨髓中发育。通过关闭Notch 配体 DLL4，研究人员可以在人造胸腺中控制这些细胞的成熟。这表明在骨髓中发挥功能的遗传因子在胸腺中也可发挥相似的作用。

　　Thomas Boehm 说：“我们的研究发现不仅有助于理解基础的免疫学过程，它们也代表着开发人造胸腺的早期里程碑。这意味着，我们或有一天能够帮助到那些诸如癌症治疗导致胸腺受损的患者。”

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