基因工程和蛋白质工程

　　5月1日，美国科学院公布了最新当选的院士名单，除了几位引人注目的华人科学家外，还有一些生命科学领域著名的科学家当选，Ronald A. DePinho就是其中一位，这位国际知名肿瘤学家主要研究方向是癌症药物、人体衰老以及退化性疾病，是分子遗传学和实验鼠人体癌症模型扥项目的领头人。

　　近期这一研究组发表了题为“Oncogenic Kras Maintains Pancreatic Tumors through Regulation of Anabolic Glucose Metabolism”的文章，发现一种诱发胰腺癌的遗传突变，在肿瘤生长和扩散的代谢途径中也扮演了重要角色，这一相关成果公布在Cell杂志上。

　　文章的第一作者，德州大学MD Anderson癌症中心基因组医学系讲师Haoqiang Ying表示，这项新研究将为找到针对这种重要突变的新靶标，提出新方法。

　　这种突变基因就是Kras，ras基因家族是一类与人类肿瘤密切相关的基因家族，其中包括H-ras、K-ras和N-ras，分别定位在11、12和1号染色体上。

　　在ras基因中，K-Ras对人类癌症影响最大，它好像分子开关，当正常时能控制调控细胞生长的路径，发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。这种基因还参与细胞内的信号传递，当K-ras基因突变时，这一基因永久活化，不能产生正常的ras蛋白，使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而癌变。

　　“我们的这项发现从不同于以往的，代谢的角度来筛选治疗靶标”，Ying说，“Kras基因能高度协调的调控合成代谢葡萄糖，这说明需要研发能将靶向这些途径，以及其它Kras信号功能元件途径的新型治疗策略。”

　　癌症诱发因子助力肿瘤生长和扩散

　　“致癌基因Kras突变激活在胰腺癌患者中普遍存在，而且在其它类型的癌症中也表现出重要的作用”，DePinho教授说，“但是针对体内这种关键因子在这些肿瘤中的功能，还属于空白领域。”

　　为了能解答这一问题，DePinho教授在哈佛医学院，以及Dana-Farber癌症研究院的研究团队研发了一种新型诱导Kras转基因：iKras(inducible Kras )，并培育带有这种基因的小鼠。这样研究人员就能通过注入多西环素(doxycycline)，观察小鼠胰腺中Kras的表达启动，以及撤回着这种药物，来观察这一基因的关闭。

　　Ying是DePinho的Dana-Farber癌症研究院实验室中的一位博士后研究员，不过去年九月DePinho教授进入了德州大学MD Anderson癌症中心，担任中心主任。

　　“这些研究不仅发现致癌基因Kras能维持肿瘤，而且也帮助我们探索在完成形成了的肿瘤中，Kras究竟又是如何关闭的”，DePinho教授说。

　　Kras基因中止将引起肿瘤消退与复原

　　胰腺癌扩散过程伴随着多种抑癌基因的失活，这一研究组让诱导Kras小鼠与另外一种，抑癌基因p53被敲除了的小鼠进行交配，得到了iKas，p53缺陷型小鼠，研究人员在这种小鼠和iKas小鼠三周的时候，施用多西环素，结果发现：

　　所有p53缺陷型的iKas小鼠都会在第11周-25周内，死于胰腺癌，平均存活12周。

　　iKras/p53 突变肿瘤具有人类胰腺癌中常见的特征，比如腺样肿瘤结构(glandular tumor structures)，局部器官侵入，以及向肺部和肝脏的转移。

　　撤回多西环素之后，iKras转基因就会在24小时之内消失，p53缺陷型的iKas小鼠在治疗后8周就会出现侵润性胰腺癌。

　　当研究人员在第9周时撤回多西环素之后：

　　肿瘤就会快速消退，并且在48小时内明显变化;

　　在一周后，MRI观察发现，肿瘤大小减少了一半，而PET/CT扫描则表明肿瘤已停止葡萄糖摄入;

　　程序性死亡增加，肿瘤细胞增殖下降，并且肿瘤-基质支撑组织液发生变化;

　　Kras信号下游元件信号，比如MAPK和mTOR减少。

感谢楼主的精彩帖子，感觉很不错