生物实验技术

近日来自北卡罗莱纳大学莱恩伯格综合癌症中心的研究人员揭示了一个在体细胞重编程中扮演重要角色的表观遗传学因子及其分子作用机制。相关研究论文在线发表在4月22日的《自然—细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上。

领导这一研究的是北卡罗莱纳大学医学院生物化学与生物物理学系教授，霍华德•休斯医学研究院(HHMI)研究员的张毅教授。其早年在中国农业大学获得学士、硕士学位，在佛罗里达州立大学获得博士学位。是2008年汤姆森科技信息集团旗下《科学观察》(Science Watch)评出的高影响力论文数量最多的研究人员中，分子生物学和遗传学领域高影响力论文的数量最多的前十位顶级科学家之一。

2006年日本科学家山中申弥首次利用病毒载体将四个转录因子（Oct4，Sox2，Klf4和c-myc）的组合转入分化的体细胞中，使其重编程而得到了类似胚胎干细胞的一种细胞类型——诱导多能干细胞（iPSCs）。这种通过将完全分化的体细胞重编程，不经胚胎阶段而直接逆转至多能干细胞状态的iPS 细胞被科学家们视为最有希望运用到再生医学及新药开发的重要资源，为人类各种遗传性及功能性疾病的研究和治疗带来了新希望。

尽管近年来iPS技术不断取得发展，各种改良技术时有出现。然而重编程效率低下一直都是科学家们头疼的问题。成为了iPS临床转化的重要障碍之一。解析体细胞重编程过程中的分子调控机制，开发出高效安全的iPS技术成为了近年来干细胞领域研究人员的热点。

转录因子介导体细胞重编程为多能干细胞(iPSCs)从本质上将就是一种改写细胞命运的表观遗传学过程。过去的研究证实通过添加其他的因子可以促进这一低效的进程。为了获得对重编程机制的了解，北卡罗莱纳大学的研究人员将焦点放在了能够促进iPSC生成的表观遗传学因子上。

在这篇文章中，研究人员证实组蛋白H3K36me2特异性脱甲基酶Kdm2b能够促进iPSC生成。这一能力主要依赖于它的脱甲基酶和DNA结合活性，但并不依赖于其抗衰老作用。Kdm2b在重编程过程之初期发挥功能，促进了重编程早期反应基因的激活。而这一效应是通过Kdm2b结合和使基因启动子脱甲基化而实现的。

新研究揭示了一个在体细胞重编程中起重要调控作用的表观遗传学因子Kdm2b以及分子机制，从而为开发出新的iPS技术提供了新的研究方向。

近年来张毅教授在表观遗传学机制研究中取得了不少重要的成果。比如去年其研究组在Nature杂志上发表的文章中发现Tet1蛋白不仅能调控CpG富集启动子处的DNA甲基化水平，而且能促进干细胞中与多能性相关的因子的转录，以及参与Polycomb靶向的发育调控因子的抑制。而在另一篇Science文章中称发现了第7种，和第8种DNA碱基：5-胞嘧啶甲酰（5-formylcytosine），5-胞嘧啶羧基（5-carboxylcytosine）。这两种碱基实际上都是由胞嘧啶经由张毅教授研究组一直研究的关键蛋白：Tet蛋白修饰后形成。