小中大让衰老的造血干细胞返老还童
在一项新研究中,来自美国辛辛那提市儿童医院医学中心和德国乌尔姆大学医学院的研究人员报道,他们能够让衰老的造血干细胞返老还童,在功能上更加年轻,从而为人们理解医学有朝一日如何可能治疗衰老带来的一些疾病提供有趣的线索。相关研究结果于2012年5月4日在线发表在《细胞-干细胞》期刊上,论文标题为"Cdc42 Activity Regulates Hematopoietic Stem Cell Aging and Rejuvenation"。这篇论文为一项科学争论提供新的观点：对抗人们过去达成的广泛共识,即造血干细胞衰老是由自然确定的,不能够通过医疗介入加以逆转。
HSCs是起源自骨髓的干细胞,而且也是产生体内全部红细胞、白细胞和血小板的干细胞。它们是维持血细胞和免疫系统所必需的。当人类和其他物种衰老时,HSCs变得更多,但是它们再生血细胞和免疫细胞的效率更加低下。这就使得年老的人们更容易遭受感染和患上包括白血病在内的疾病。
在这项研究中,研究人员确定一种调节细胞信号转导的蛋白Cdc42也控制一种导致小鼠造血干细胞衰老的分子过程。论文通讯作者Hartmut Geiger哲学博士解释道,利用药物抑制Cdc42能够逆转HSC衰老,让它们的功能得到恢复,而且恢复功能后,它们类似于更年轻的干细胞。
"衰老是吸引人的,部分上是因为我们仍然不理解我们如何衰老",Geiger说,"我们的发现意味着Cdc42拥有一种新的和重要的功能,降低它的活性有助于延缓HSC的自然衰老。我们知道在年老的人们中,HSCs衰老部分上降低免疫系统作出的免疫应答,而这导致他们患上诸如贫血症之类的疾病,并且可能也是导致身体某些系统中的组织发生磨损的原因。"
这些初步的发现涉及在实验室中操作小鼠造血干细胞,因此还需观察将这些发现直接应用到人HSCs上会发生什么。
研究小组重点关注Cdc42的一个原因是因为以前的研究报道过在较老的小鼠---它们的自然寿命大约为2年---体内不同组织中该蛋白的活性得到提高。而且,研究人员也已经在年老的人们免疫系统白细胞中发现Cdc42表达水平上升。
在这项研究中,研究人员发现较老的小鼠HSCs中Cdc42活性增强。他们也能够通过基因操作增加HSCs中Cdc42活性来诱导它们提前衰老。这些衰老的细胞丧失结构组织和极性,从而导致细胞内的组分不正确地定位和分隔。这种结构破坏导致这种细胞的机能效率下降。
研究人员然后分析来自较老小鼠的HSCs以便观察抑制Cdc42是否会逆转它们的衰老过程。他们使用一种特定剂量(5uM)的Cdc42药物抑制剂CASIN来降低这些细胞中Cdc42的活性,其中在实验室HSCs培养物中用这种抑制剂在体外处理它们16个小时。研究人员发现这能够改变衰老的HSCs的结构组织,增加它们的极性,并恢复它们的功能到年轻细胞的水平。
研究人员利用一种被称作连续竞争性移植的过程来测试这些返老还童的细胞。这包括从年轻小鼠(2-4个月大)和年老的小鼠(20-26个月大)中提取HSCs,然后在实验室培养条件下对它们进行处理。接着来自年轻小鼠的HSCs和返老还童的 HSCs移植到受体小鼠体内。这就允许科学家们很好地比较来自年轻小鼠的HSCs和返老还童的HSCs如何在受体小鼠体内存活下来并转化为不同类型的血细胞。它也证实通过靶向Cdc42而返老还童的HSCs发挥的功能确实类似于来自年轻小鼠的HSCs。
研究人员接下来计划在小鼠体内测试Cdc42抑制剂CASIN,以便在实验室模式动物中观察HSCs和不同的组织如何作出反应。特别地,他们正在小鼠体内测试红细胞产生、耐力和免疫应答。研究小组也正在获得人HSCs样品以便观察在实验室测试中这些细胞如何对Cdc42表达作出反应。
