基因工程和蛋白质工程

　　科学家发现阿尔茨海默症危险基因会引发信号传导级联效应，最终导致大脑血管破裂，使有毒物质大量涌入脑组织，该研究发表在5月16日的Nature 杂志上。科学家在研究ApoE4基因为何令人更易患阿尔茨海默症时发现了该成果。携带两个拷贝该基因的人患病风险是其他人的8-10倍。

　　该团队由Rochester大学、南加州大学及其他研究所的科学家组，他们发现ApoE4通过亲环素Acyclophilin A起作用。 cyclophilin A是心血管系统著名的危险分子，在动脉硬化和其他疾病中引起炎症。研究团队发现cyclophilin A在阿尔茨海默症中为脑部攻击敞开了大门。“我们开始更深入的了解ApoE4在阿尔茨海默症中的作用，”文章的第一作者，Rochester大学博士Robert Bell说。 “ApoE4存在的情况下，亲环素A在阿尔茨海默症中引起组成血管的细胞崩溃，这与亲环素A在心血管疾病或腹动脉瘤中的作用方式一样。该研究为治疗阿尔茨海默症建立了新的血管靶点。”

　　研究团队发现ApoE4使亲环素A大量聚集在维持血脑屏障的细胞内，血脑屏障是一类组成脑血管内壁的连接紧密的细胞网络，对进出脑组织的物质进行调节。ApoE4引发分子信号传导级联效应，削弱血脑屏障，引起血管破裂渗漏。这使得有毒物质更容易从血管渗漏到大脑，损害神经元等细胞，堵塞血管显著减少血流量。

　　医生们很久以前就知道，在阿尔茨海默症症状出现的几年甚至几十年前，患者脑中的变化(至关重要的神经元死亡)就开始了。而Nature上的这篇文章所提到的过程则发生得更早。研究团队的领导者，神经学科学家Berislav Zlokovic博士一直认为阿尔茨海默症的核心问题是血管问题。 Zlokovic花了20年时间研究患者脑中的血流量如何受到影响，以及血脑屏障如何允许营养物质进入大脑而排出有害物质。

　　在Rochester大学时，Zlokovic与医学中心的CEO心血管病学家Bradford Berk博士建立了合作。Berk研究亲环素A超过20年，研究显示亲环素A增强血管中的破坏力量，并且是引发动脉硬化和心脏病等心血管疾病的核心。

　　“作为一个心血管病学家，我一直对亲环素A在心血管疾病中的作用很感兴趣，”Aab 心血管研究中心的Berk说。“如今我们在 Rochester大学的合作时发现它在阿尔茨海默症中也有着重要作用。该发现又一次证实，你永远也不知道一个研究领域的知识哪一天就会在另一研究领域中至关重要。”

　　在小鼠实验中，研究团队发现带ApoE4基因的小鼠周细胞pericyte中cyclophilin A含量是其他小鼠的五倍。这种细胞对于维持血脑屏障的完整性是至关重要的。带ApoE4基因的小鼠血管死亡，其血液不像其他小鼠那样完全流过大脑，而凝血酶thrombin、纤维蛋白 fibrin和铁血黄素hemosiderin等有害物质进入脑组织。

　　随后研究团队通过基因敲除或cyclosporine A药物抑制，阻断亲环素A的活动，小鼠受到的损伤恢复了。其血流量重新正常起来，从血管渗漏到大脑中的有害物质减少了80%。

　　研究团队将相关事件依次概述如下：

　　· ApoE4存在的情况下，亲环素A更多;

　　· 亲环素A引起炎症分子NF Kappa B增加· NF Kappa B提高MMPs或基质金属蛋白酶的水平，损害血管减少血流量

　　上述活动极大地增加了大脑组织内的有毒物质。而当这个级联效应被阻断时，如当ApoE4不存在，亲环素A被阻断或关闭，或当NF Kappa B或MMPs被抑制时，小鼠的脑血屏障恢复，血流量重回正常，有毒物质不能再渗漏入大脑组织。

　　这些年研究人员对阿尔茨海默症的研究大部分都集中在淀粉蛋白amyloid beta上，amyloid beta是一种在患者脑中累积的蛋白结构。Zlokovic教授说，这项研究指出了其他途径的重要性。

　　“我们的研究显示血管缺陷引起的神经元损伤与amyloid beta不相关，”Zlokovic说。“这种损伤是由血脑屏障崩溃和血流量减少引起的。”

　　“毫无疑问Amyloid beta的确在阿尔茨海默症中扮演着重要角色，”Zlokovic补充道。“但不以amyloid beta为中心的其他研究方向也很重要。”

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