生物实验技术

从发展中国家的小村庄到美国郊区的厨房，致病大肠杆菌每年引起数以百万计的人患病，更导致无数儿童死亡。日前密歇根大学卫生系统的一项新研究，使科学家得以更好的了解这些细菌感染者发生严重腹泻的情况，以及应采取怎样的预防和治疗措施。该研究描述了我们消化道内的细菌如何与外来细菌（如E. coli）竞争，帮助我们的机体抵御入侵者。研究显示，在这场斗争中入侵细菌依靠特定基因暂时取得上风，来增殖并引发症状从而将其后代排出体外去寻找新宿主。这项研究发表在Science杂志的Science Express网站上，研究提出了可能预防或治疗肠出血性大肠杆菌（enterohemorrhagic E. coli）和肠致病性大肠杆菌（enteropathogenic E. coli）感染的新方法。这些细菌能潜藏在未熟的碎牛肉、未经高温消毒的牛奶、未经处理的饮用水和被污染的农产品中，会引起腹泻和其他症状使人患病甚至使体弱的儿童死亡。“在我们体内生活着1000多种细菌，构成一个共生的微生物群，”领导该研究团队的U-M病理学家医学博士Gabriel Nunez说。“研究结果显示这些细菌（也称为共生菌commensal）能与病原菌竞争（引发疾病的微生物），而这一点从前并未引起人们的重视。在这些病原菌离开宿主之前，它们以一系列特殊基因暂时在竞争中占上风。了解了这一点使我们得到了未来预防和治疗上述疾病的靶点。”例如，有研究显示致病菌与共生菌竞争它们生存所需的特定营养，有选择的去除一些营养物而增加其他营养物可能对治疗有帮助。这样在治疗E. coli感染的患者时，就可以更有靶向性的使用抗生素。Nunez和本文章的第一作者Nobuhiko Kamada博士通过研究感染了啮齿枸橼酸杆菌C. rodentium的小鼠来进行这项实验，C. rodentium相当于啮齿类的有害E. coli。该研究包括培养特殊不带菌germ-free小鼠，它们缺乏正常小鼠和人类所拥有的全部益生菌。Nunez 和Kamada都是密歇根大学大学病理学系和综合性肿瘤中心的成员，这项研究将帮助他们进行更广泛的研究：同在细菌感染中一样，炎症和免疫反应在癌症中扮演怎样的角色。研究团队发现，在感染早期，毒性基因在正常小鼠中表达而在germ-free小鼠中不表达。致病菌通过打开能使它们粘附消化道细胞的毒性基因，在宿主肠道内立足，这为理解致病菌立足机制增添了新篇章。在感染后期，该毒性基因表达下调，使病原菌能够转移到肠道内腔，而共生菌在那里占上风。这种粘附与脱落行为attaching-and-effacing，使致病菌得以紧密粘附肠道细胞，摄取营养并增殖，战胜宿主自身肠道菌。不过这个过程只能持续几天或者几周，在这段时间内，宿主免疫系统对入侵者发生反应，肠道发炎情况加剧。结果导致腹泻有时还带有肠道出血。而此时，病原菌停止表达使它们占上风的毒性基因。它们从肠道壁脱落，与肠道中心（内腔）的共生菌混杂在一起竞争食物。共生菌具有与C. rodentium竞争的能力，至少有部分是因为病原菌和共生菌的生长依赖结构相似的糖类。竞争情况的反复意味着一些致病菌已死亡，而其他大多数则存活下来通过排泄物排出体外。而如果没有足够好的卫生设备，这些病菌后代就会很容易找到新宿主。更好地卫生设施能在第一时间预防感染，Nunez说。但如果已经感染了致病菌，了解它们怎样与我们体内的细菌相互作用将能最终帮助人们挽救生命。Nunez的团队正在与密歇根大学微生物学家、本文章共同作者Eric Martens博士的实验室合作筛选不同的糖类，希望在饮食中抑制或增加这些糖类能减轻病原菌的影响。这项研究将引导发展中国家儿童和成年患者在治疗致病菌感染时正确饮食。