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用的原因。我们的研究目标是有目的地击中多个靶点。通过利用果蝇遗传学，我们逐步逐步地确定了我们需要的靶点。据我所知，此前从未有人这样做过。它也是一种低本高效的模型，我预测未来将会在癌症药物研究中更加强调整体动物多聚药理学方法。”

研究人员开始研究的是一种称为Ret的激酶，在甲状腺髓样肿瘤患者体内Ret具有一种癌症激活突变可以驱动肿瘤生长；一组肺癌患者也具有激活的Ret。研究人员将癌症形式的Ret操控进入到果蝇中。在Ret表达的地方果蝇长出了肿瘤。研究人员随后检测了数十种旨在治疗肿瘤的药物。

有一个挑战是Ret具有许多正常的细胞功能，在机体的任何地方关闭它都会导致毒性，这是癌症药物的一个主要问题。Cagan博士说：“我们的目标并不包括假定Ret需要被关闭。我们只是想看看什么对肿瘤起作用，然后找出它发挥作用的原因。”

研究人员确定前导药物AD57抑制了Ret产生的几种癌症信号。这些信号包括一些众所周知的癌蛋白例如Raf、Src和Tor。Ret自身并未完全关闭，对于科学家们而言这表明患者会遭受少一些的副作用。研究人员随后开始改良了AD57。他们操纵了原药靶向的基因，这一过程从前从未有人做过。结果他们发现在使用AD57时只降低Raf信号量，药物将更好地发挥作用。

因此Raf被发现是一个理想的“靶点”，抑制Tor会使得AD57毒性更大，因此研究人员将Tor命名为“反靶点”（ anti-target），这是药物发现的一个新概念。有了这样的理想的靶点/反靶点图谱，Shokat实验室随后开发出了一种AD57的衍生物称作AD80。

Cagan 说：“当我们将AD80喂给果蝇时，它就像一个超级药物。不同寻常的是，无论你给予这些果蝇多少AD80，它们都没有关系。这种药物以一种AD57或其他任何药物不具备的方式清除了肿瘤。”

在相同癌症小鼠模型中进行测试，AD80 相比于FDA近期批准治疗同种类型癌症的药物对人类癌细胞系的效应要强500倍，在小鼠中效应更强且毒性很低。Vandetanib药物对晚期甲状腺髓样瘤无法接受手术的患者而言是一种孤儿药（orphan drug）。几年前，Vandetanib是在来自Cagan实验室的相似果蝇模型中进行的验证。  

“我们希望我们的研究将影响那些支持单靶点药物与多靶点药物的研究人员之间的辩论，”Cagan说。Cagan相信成功地发现AD80的合理的多聚药理学模型将促使科学家们和药物公司寻求更广泛的方法来攻击肿瘤。