小中大解析常见儿童肿瘤的遗传根源
来自圣犹他儿童研究医院和华盛顿大学医学院的研究人员在新研究中解析了一种最常见的儿童恶性脑肿瘤——髓母细胞瘤的遗传根源，发现了四种癌症亚型其中三种的失误，其中包括一些已经开展药物开发靶向的基因。
借助于这一圣犹他儿童研究医院=华盛顿大学儿科癌症基因组计划首次揭示了与髓母细胞瘤相关的41种基因。其中最重要的基因改变与当前具有最好和最差预后的髓母细胞瘤亚型相关。相关研究论文发布在6月20日的《自然》(Nature)杂志上。
来自圣犹他综合癌症中心的主任Richard Gilbertson博士和圣犹他计算机生物学系准成员Jinghui Zhang为这篇文章的共同通讯作者。
“这项研究为我们了解什么驱动了这些肿瘤，以及揭示完全意想不到的新药物靶点提供了新方向。一些旨在治疗成人癌症和其他疾病的已经处于开发中的药物可以瞄准这些靶点，”Gilbertson说。
这些结果标志着朝着更好地靶向治疗髓母细胞瘤和其他癌症前进了一步。虽然更好地利用现有药物以及改良的支持治疗帮助推动儿童癌症的长期存活率达到了约80%，然而药物开发的努力很大程度上延迟了超过20年，尤其是对于小儿脑肿瘤。
文章的共同作者、华盛顿大学医学院基因组研究所主任Richard K. Wilson博士说：“该研究是一个极好的例子，对癌症患者进行全基因组测序使我们能够深入地挖掘某些癌症的生物学，一睹它们的阿基里斯之踵。这些结果帮助我们更好地了解了疾病，因此我们将能够更有效地诊断和治疗这些孩子。”
在美国每年约有400名的儿童和青少年确诊患上髓母细胞瘤。他们的结局基于亚型存在极大的差异。尽管几乎所有wingless (WNT)亚型的患者都能存活，第3亚型的髓母细胞瘤患者在确诊后三年却只有60%的生存。WNT髓母细胞瘤是因肿瘤亚型中破坏的信号而得名。
该研究涉及对37名髓母细胞瘤的年轻患者进行完整的正常和癌症基因组测序，使得它成为了迄今最大涉及这类癌症的研究。研究人员随后检测了另外56名患者的肿瘤寻找相同的改变。
这项研究发现高比例的WNT亚型髓母细胞瘤患者具有DDX3X基因突变。研究人员发现的证据表明突变DDX3X是维持WNT亚型脑肿瘤细胞的必要条件。研究还发现了CDH1 和 PIK3CA等其他基因改变与WNT亚型形成和扩散相关的证据。“尤其令人兴奋的是这些基因或它们起作用的信号通路已经是药物开发努力的焦点。它开启了以新的方式利用这些药物治疗髓母细胞瘤的可能性，”文章的第一作者、圣犹他肿瘤学系研究助理Giles Robinson博士说。
研究人员证实第3和第4亚型髓母细胞瘤通常具有影响细胞成熟的遗传改变。这些基因携带着指令，编码的蛋白或是添加或是移除了H3K27蛋白的甲基化学基团。H3K27是包装DNA的染色质结构的一部分。这些包装帮助决定了基因是开启还是关闭。添加甲基到H3K27使得较少特化的细胞维持分裂，阻断了促使细胞终止分裂、分化并承担更多的特化作用的基因的活性。
一些3型和4型肿瘤亚群特征是增加了EZH2，EZH2将甲基添加到H3K27上。H3K27还与一些成人癌症相关，是正在进行的药物开发的焦点。圣犹他已经开始筛查这些和其他的化合物以寻找对抗髓母细胞瘤效力的数据。
在其他第3和第4亚型肿瘤中，另一种基因KDM6A通过突变而失活。KDM6A作用是从H3K27移除甲基基团，因此消除这一基因的功能将使细胞维持在不成熟的分裂状态。结果表明这些基因有可能协同作用促进了髓母细胞瘤形成。
EZH2和KDM6A改变仅被发现存在于第3和第4亚型的肿瘤中，相比于其他的髓母细胞瘤亚型，这两种亚型具有较高水平的H3K27甲基化。“利用本研究我们揭开了最具侵袭性和挑战性的髓母细胞瘤第3亚型的‘盖子’，就我们的理解它就是一个黑匣子，并揭示了这一疾病的一个主要驱动子，”Gilbertson说。
来自小儿癌症基因组计划的新研究发现添加了越来越多的证据表明表观遗传学改变在推动儿童癌症中发挥了至关重要的角色。表观遗传学机制可作为on-off开关，在不改变基因构成的情况下影响基因活性。这样的改变可以导致癌症的无限细胞增殖。
