生物技术服务

来自山东大学生科院，微生物技术国家重点实验室的研究人员发表了题为“Crystal structures of STING protein reveal basis for recognition of cyclic di-GMP”的文章，揭示了人体先天免疫相关蛋白STING与细菌信号分子环化双鸟苷酸（c-di-GMP）的相互作用关系，为理解人体内源免疫系统如何感应及防御微生物的感染提供了重要信息。相关成果公布在Nature Structural & Molecular Biology杂志上。

领导这一研究的是山东大学微生物技术国家重点实验室谷立川教授，这是谷立川课题组继今年3月份发表两篇重要论文之后的又一个重要研究成果。博士生尚桂军、李宁，讲师朱德裕，硕士生张俊兵为本论文的共同第一作者，山东大学是本论文的唯一完成单位，这项研究得到了山东大学微生物技术国家重点实验室、国家“863”项目和国家自然科学基金的资助。

先天免疫系统组成了人体对抗致病菌的第一道防线。当有致病菌入侵人体时，先天免疫系统中的模式识别受体可以感受致病菌中的一些核苷酸类的保守结构，从而激活人体合成多种细胞因子包括I型干扰素来对抗病原菌。病原菌侵入人体细胞后，在遗传物质复制的过程中，会有游离的双链DNA（dsDNA）释放到胞内，而这些外源的DNA会引起细胞的免疫反应。

在这个过程中，一种叫STING的跨膜蛋白起着重要的作用，它能够促进干扰素的产生，并且在dsDNA从被检测出到TBK-IRF3的信号通路中起着连接作用。研究表明STING能够直接感应一种叫c-di-GMP的信号分子，这种信号分子广泛存在于细菌中，是调控细菌浮游状态与定植状态之间转变的第二信使分子。这种信号系统是细菌所特有的，在高等真核生物中却没有被发现，因此，它可以作为高等生物识别“自我”和“非我”的重要靶点。

阐明STING与c-di-GMP的作用分子机制及STING在此免疫通路中作用机理具有重要的理论意义。在这篇文章中，研究人员通过蛋白质晶体学手段测定了STING本体以及STING结合和c-di-GMP的复合物的高分辨率三维结构。

结果表明，STING以对称二体的形式存在，形成一个适合结合c-di-GMP的具有对称性的疏水腔；结合c-di-GMP后，STING的一个单体的β2-β3 loop会发生构象变化，这个构象变化能够让STING二体更紧密地结合c-di-GMP。这种结合方式与细菌蛋白结合c-di-GMP有着很大差别，前者主要以疏水相互作用为主，而后者则主要通过两个精氨酸的正电荷与c-di-GMP两个磷酸基团的负电荷的相互吸引结合在一起。

这项研究为理解人体内源免疫系统如何感应及防御微生物的感染提供了重要信息，也从分子水平上证明c-di-GMP可以作为优良的疫苗佐剂，在临床上具有重要的应用前景。目前阻碍这一目标实现的主要困难是c-di-GMP的价格非常昂贵，而谷立川实验室长期从事细菌c-di-GMP信号途径的研究，已经开发出了快速大量合成与纯化c-di-GMP的技术，并已申请了国家专利，这些前期的研究成果对于本项目的完成起到了决定性作用。

除此之外，谷立川研究组今年还分别在JBC，以及Plos Pathogens杂志上发表文章，分别采用了采用蛋白晶体学方法解析了ViuP本体和ViuP-弧菌素的复合物结构，以及发现LidA对活性开放状态的Rab1和活性关闭状态的Rab1具有几乎相同的强亲和力，通过蛋白质晶体学技术解析了LidA 蛋白核心区和Rab1蛋白两种不同状态的复合物的高分辨率结构。

支持！