生物实验技术

Cancer Res:ROCK抑制剂抗击乳腺癌侵袭
所属分类:[医学研究进展]　日期：2012-08-02　  

--------------------------------------------------------------------------------

Rho相关激酶ROCK1和ROCK2肿瘤细胞迁移和侵袭的关键，这表明它们可能是有用的治疗靶点。在这项研究中，研究者发现一个强有力的ROCK1和ROCK2的小分子抑制剂RKI-1447。

RKI-1447/ROCK1复合物晶体结构显示，RKI-1447是一个I型激酶抑制剂，通过铰链区和DFG结构域的相互作用与ATP结合位点相结合。 在人类癌细胞中，RKI-1447抑制ROCK底物MLC-2和 MYPT-1的磷酸化，但在高达10μM的药物浓度下，不影响AKT，MEK和S6激酶的磷酸化水平的。

RKI-1447高度选择性抑制LPA刺激引发的，ROCK介导的细胞骨架重新组织（肌动蛋白应力纤维的形成），但并不影响分别发生于PDGF及血管缓激肽刺激后的，PAK介导的板状伪足和丝状伪足形成。 RKI-1447抑制乳腺癌细胞迁移，侵袭和不依赖于锚定的肿瘤生长。 相反，类似物RKI-1313，在体外实验中对ROCK底物的磷酸化水平，肿瘤细胞迁移，入侵或不依赖于锚定的生长影响都不大。最后RKI-1447可高度有效抑制乳腺肿瘤在转基因小鼠模型中的生长。

总之，本研究结果证实，作为强有力的和有选择性的ROCK抑制剂，RKI-1447可发挥显著的抗侵袭和抗肿瘤活性，并为进一步的临床验证打下了基础。