生物实验技术

贝丝麦克丹尼尔（Beth McDaniel）的肿瘤医生是个身材魁梧的男人。他把她抱起来，在空中转了一圈。

　　“天啊，贝丝！”约翰戈曼医生（Dr. John J. Gohmann）呼喊着。


　　自从８年前麦克丹尼尔患上一种罕见的癌症以来，她的淋巴结还是头一次收缩到正常大小。她的皮肤也不再红肿发亮，折磨她的瘙痒也都消退了。


　　69 岁的麦克丹尼尔夫人是一位退休的公司高管的妻子，她在一种被称为“全基因组测序”的方法上下了赌注。这种方法是个性化医疗的根本。现在看来似乎有了成效。


　　科学家已经将入侵她体内的肿瘤细胞和她的健康细胞在全部基因序列方面进行了对比，寻找可以被已批准用于其他癌症甚至其他疾病的药物攻克的突变肿瘤基因。他们给她使用一种上个月刚刚获批用于黑色素瘤患者的昂贵药物。这种药从来没有在她这样的血细胞癌患者身上使用过，理论上会要了她的命。不过，这种药物似乎中止了癌症的进程，甚至使她的病情有所好转。


　　但这个效果会持续吗？如果不会的话，又将意味着什么？


　　到最后，麦克丹尼尔夫人这趟通向遗传学研究前沿之旅，结局是实实在在的喜忧参半。完成测序和分析的工作十分困难，其难度远远超出她所有家人的想象。分析的结果十分激动人心——她的癌症源自一种奇特的基因异常，可以用一种新药来治疗。但她的癌症很快就从药物的打击下恢复了，几周之内就卷土重来，这令人心碎。


　　麦克丹尼尔的故事让我们能用冷静的眼光来看待探寻这种疗法所面临的挑战，就算是像她这样，既有财力又有人脉，能够使自己所患癌症的复杂图谱得到描绘，也概莫能外。她的丈夫罗杰麦克丹尼尔（Roger McDaniel）是两家半导体制造公司的前任首席执行官，所以他们一家足以支付研究所需的约 4.9 万美元开销。他们本来预计这笔花费要多得多，但她的保险公司出人意料地赔付了几乎全部的药物开支。而做数据分析的科学家们也没有收取费用。


　　从一开始，全家人就都知道她的胜算很小，但她认为自己没什么可输的。


　　“如果这个疗法无效或者我死掉了，那么你也别难过，反正我本来也是会死的。”她对儿子蒂莫西（Timothy）这样说。 蒂莫西是一名分子生物学家。


　　猩红色皮肤与感染


　　贝丝麦克丹尼尔的癌症症状从全身瘙痒开始。然后，她的皮肤变成了猩红色，开始发生感染。


　　2005 年，在她奔走于一位又一位专家间一年多之后，终于有一位皮肤病专家弄明白了病因。时年 62 岁的麦克丹尼尔夫人患有赛扎里氏综合征（Sezary syndrome），这是一种罕见的 T 细胞淋巴瘤，导致白细胞癌变并迁移到皮肤表面。医生们说，这是一种不治之症，没有标准疗法，到了她这个阶段的病人平均只能再活几年。这是他们能告诉她的全部信息了。


　　“当然我被震惊了。” 麦克丹尼尔夫人在去年 9 月的一次采访中说。


　　那天，她在丈夫开车接自己回家时哭了。然后她祈求上帝帮助自己应对这一切。


　　患上癌症之前，她过着丰富多彩的生活，在山间徒步旅行，周游世界，和众多朋友们欢度时光。她的病毁了这一切。她甚至无法欣赏自己家繁茂的花园，因为阳光照射在发炎的皮肤上让她极其痛苦。


　　虽然没有标准疗法，化疗控制住了癌症，长达５年。但是在 2010 年夏天，她的病情急剧恶化了，数百个肿瘤在皮肤下突然出现，有些足有猕猴桃那么大，并且开裂了。


　　她的儿子麦克丹尼尔博士决定安排使用最先进的基因测序及分析技术来对付她的癌症。他在基因测序公司 Illumina 任职，因工作需要而读过相关科学报道，还参加过相关医学会议并在那里听过全基因组测序的报告。他注意到，报告中提及的病人似乎都患有罕见癌症。


　　“每次我听到一个这样的故事，我都会想‘这就是我母亲啊’。”他说。


　　目前并没有多少药物能针对癌细胞里的特定基因突变。


　　但希望在于，随着我们对基因的了解和被研发出来的药物越来越多，医生们可以一次阻断几个关键基因。如果能同时断绝癌细胞的多个逃生途径，它们就无法挣脱药物的包围，被迫停止生长。


　　来自儿子的全职帮助


　　理论上讲，麦克丹尼尔博士帮助自己的母亲是理所应当的。测序并分析 DNA 序列的技术已有重大进展，其成本更是一路暴跌。事实上，麦克丹尼尔博士说，测序的价格下跌得如此之快，如果给母亲的测序放到今天来做，只需 2.62 万美元，而不是去年的 4.628 万美元。


　　面临的第一个障碍是获取麦克丹尼尔夫人的癌细胞 DNA。一个医生对她说，成功获取 DNA 的可能性太小了，她还不如把钱花在度假上呢。另一个医生对此似乎有些兴趣，但最终也没有采取行动。第三个医生做了两次组织活检，但无法得到可用的 DNA。


　　最后，麦克丹尼尔博士和妻子吉亚决定，他要专职来帮助母亲。他从 Illumina 公司请了休假，和妻子一起带着三个孩子从加州圣地亚哥搬到了肯塔基州列克星敦。


　　“我向来不是个特别谦卑的人，”麦克丹尼尔夫人说，“但这事让我很惭愧。”


　　麦克丹尼尔博士的父母在列克星敦地区有两幢房子。有一幢在一个养马的农场里，之前无人居住，他把二楼的一间卧室用作了办公室。他把这项工作当成一份正职来对待，每天从自己和家人住的另一栋房子开车去办公室上班，穿的衣服也跟正常工作时的一样——休闲长裤和有领衬衫。与此同时，他母亲的癌症正在急剧恶化。


　　“她全身都布满了肿瘤，就像是鹅卵石一样。”麦克丹尼尔夫人的皮肤病医生弗南多德卡斯特罗（Dr. Fernando R. de Castro）说，“这些肿瘤摸起来就像是石子一样，皮肤上到处都是。”她胳膊和腿上的几个大肿瘤已经裂开。他说：“我们已经开始讨论临终关怀的问题了。”


　　麦克丹尼尔夫人说她并非一个虚荣的人，但是现在脸上全是红色肿块的样子让她羞于出门。她晚上睡在一块冷却垫上，白天也随身携带一条来缓解持续不停的瘙痒。


　　每天傍晚 ５点半左右，是瘙痒变得最让人无法忍受的时候。这时她会把头靠在丈夫的腿上，两人一起在客厅里看电视，而他会连续几个小时轻挠她的背，试图缓解她的不适。


　　而疾病依然残酷地发展着，到最后，麦克丹尼尔夫人已经接受了这看来无可避免的命运。她把自己的衣服都送了人，计划好了葬礼，给几个她认为自己生命中曾经冒犯过的人写信，请求他们的宽恕。


　　“她相信她在测序完成之前就会死去，我们也都这么认为。”麦克丹尼尔博士说。


　　接着，2011 年 1 月，德卡斯特罗医生从她的肿瘤中获取了一份组织样本，为了和正常细胞对比又取了一份唾液样本。他从她皮肤表面上的几百个肿瘤之一里取了一份组织，大小类似铅笔上的橡皮擦，将它冻结在液氮中，连夜快递到亚利桑那州司各特戴尔市的马约诊所（Mayo Clinic，世界闻名的医疗机构，全美排名仅次于霍普金斯大学）。到了 2011 年 4 月，Illumina 公司和非盈利研究机构 TGen 的科学家们已经完成了这些样本的基因组测序。


　　接下来是最艰难的部分：分析数据。由于时间紧迫，麦克丹尼尔博士自己来做这个工作，他雇佣了两家小型生物技术公司和 TGen 来协助自己。


　　一个细胞里的 30 亿个符号


　　TGen 的一位肿瘤学家约翰愠湓繦（John Carpten）和大卫克莱格（David Craig）都是处理基因序列数据的行家里手，但是就连他们也不太适应这项工程的巨大工作量。


　　装有麦克丹尼尔夫人基因组数据的硬盘是通过邮件寄来的，因为里面的数据多得无法用电子文件发送。光是从硬盘上读取这 1 TB 的数据就花了整整一天。卡普腾博士解释说，仅仅一个细胞的 DNA 就包括 30 亿个符号，由 A、T、C、G 这四个字母组成。如果把这些字母打印在纸上，足以填满一个中等规模的小学的图书馆。


　　但测序不可避免地会有错误，所以为了确保数据准确，研究人员将测序重复了 30 次——也就是测了 30 个图书馆的信息量。他们还对正常细胞做了同样的测序——又是 30 个图书馆。但是这样的数据并不是以整齐的遗传词语或句子形式存在的。克莱格博士说“看起来像是从碎纸机里出来的”。