生物实验技术

许多药物都旨在修复疾病中出现故障的生物学通路。不过有时药物也会影响到其他通路引发副作用甚至导致严重的后果，使药物使用变得弊大于利。用于治疗二型糖尿病的TZD噻唑烷二酮类(thiazolidinedione)药物就是这样。这些药物能够高效控制血糖水平，还能够降低某些患者的血压。但TZD在有些患者体内可能会引发一些与糖尿病无关的严重副反应，包括心力衰竭、骨折、心脏病或膀胱癌等，这样的风险取决于患者自身的身体条件。由于TZD产生的副作用较多，现在这一药物的使用正在逐渐减少。

“我们希望通过研究TZD降低血压的机制，来开发开发特异性更强的药物，既保留TZD的治疗作用又能同时将副作用降到最低，”近期Cell子刊Cell Metabolism杂志封面文章的资深作者，爱荷华大学Carver医学院Curt Sigmund教授说。

TZD药物通过激活PPAR-gamma蛋白起作用，而且PPAR-gamma蛋白的遗传学突变会破坏血管的正常功能，导致高血压。Sigmund及其同事为了揭示PPAR-gamma在血管中的功能，利用表达突变型PPAR-gamma的基因工程小鼠进行研究，该蛋白突变使这些小鼠都患有高血压。

经研究，研究人员在小鼠血管中发现了新的生物学通路(被称为Cullin-3通路)，而这一通路对于TZD药物的降血压效果很重要。研究显示，Cullin-3-based泛素连接酶复合体通过调控RhoA GTPase控制着血管平滑肌的张力和动脉血压。而平滑肌PPARγ 核受体和Cullin-3是防止血压过高所必须的。


研究人员发现，血管中Cullin-3的活性对于维持血压正常非常重要，干扰PPAR-gamma会减少Cullin-3的活性，导致血压升高。近来有研究显示，Cullin-3的突变会导致早发型高血压，而这项新研究将帮助人们理解这一现象。

有一些在小鼠中进行的早期研究显示，一些新分子能够从其他途径靶标PPAR-gamma，而不会引发类似TZD的副作用。Sigmund指出，这些新药物分子是否通过Cullin-3通路起作用还有待进一步研究。

“目前一些靶标Cullin-3和其他Cullin蛋白的药物正作为化疗药物经受测试，这使我们这项研究成果更加重要，”Sigmund补充道，“我们建议应对接受上述治疗的患者进行血压监控。”