生物制药

肺动脉高压是心脏移植的高危因素，对其的准确评估和正确处理是预防术后右心衰竭的关键，同时也是提高心脏移植成功率的重要因素。我们观察了伊洛前列素（iloprost）在治疗心脏移植围手术期重度肺动脉高压中的疗效，现报道如下。

资料和方法 2009年12月至2011年4月，接受原位心脏移植手术治疗的6例终末期心脏病合并重度肺动脉高压患者中男5例，女1例；年龄29-57岁，平均（46.0±11.3）岁；体重52-64 kg，平均（60.0±4.4）kg；原发病为扩张性心肌病5例，围产期心肌病1例。

供体均为男性，脑死亡者，年龄20-35岁。供心获取方法见参考文献。供心以我院研制的ZS-Ⅲ型晶体液500 ml加UW液1000-2000 ml制成的混合液保存。供者与受者之间体重差异均低于30%，其中ABO血型相符5例，不符1例（但符合输血原则）。

全组均采用双腔静脉吻合法行原位心脏移植术。术中于主动脉开放前给予甲泼尼龙500 mg静脉注射，之后同等剂量每8h静脉注射1次，共3次。术后应用环孢素A （CsA）、霉酚酸酯（MMF）及泼尼松预防急性排斥反应。CsA 2-4 mg/kg，维持血CsA浓度0.1664-0.2496 μmo/L（200-300μg/L）；MMF 1.5-3.0 g/d；泼尼松起始剂量1mg/kg，维持剂量0.2 mg/kg。

伊洛前列素（万维他，2 μg，2 ml/支）1μg用注射用生理盐水稀释至2 ml，注入雾化器内，通过口含雾化器持续吸入10 min。术前24 h开始每2h给药，术后第1个24 h每4h给药，第2、3个24 h每6h给药。同时给予静脉泵入硝酸甘油、硝普钠、米力农、呋塞米及持续吸入NO等强心、利尿治疗。

全组术前均放置Swan-Ganz漂浮导管，监测肺动脉压（PAP）、右房压（RAP）和肺小动脉楔压（PCWP）。使用Baxter Edwards Critical-care Vigilance监护仪监测心率及经皮血氧饱和度。选择左侧桡动脉进行动脉血压（SBP）监测。连续心输出量监测仪记录心输出量（CO）。肺血管阻力（PVR）和体循环阻力（SVR）分别由PVR=（mean PAP-PCWP）/CO和SVR=（mean SBP-RAP）/CO计算得出。在应用伊洛前列素前（TO）、应用伊洛前列素6次时（T1）、术后即刻（T2）、术后24 h（T3）、48 h（T4）及72 h（T5）记录各项指标。同时监测术后呼吸机辅助通气时间、心包纵隔引流量、其他血管活性药物使用情况以及血常规、尿量和肝、肾功能等指标变化。应用超声心动图评价左心室射血分数及二尖瓣反流情况。

采用SPSS11.0软件包进行统计学分析。连续变量以x±s表示，多组样本均数比较采用One-Way ANOVA方差分析，组间两两比较采用/SD法分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果 全组均成功完成原位心脏移植手术。供心冷缺血（228.0±49.5）min，体外循环（75.8±10.1）min。术前Swan-Ganz漂浮导管测得平均肺动脉压（54.1±12.2）mm Hg（1 mmHg =0.133 kPa），平均肺血管阻力（746.0±289.6）dyn·s-1·cm-1。全组术前心功能NYHA分级均为Ⅳ级。术后呼吸机辅助（16.8±2.9）h，脱机后生命体征平稳，未出现肺动脉高压危象及低血压等症状。术后3天心包纵隔引流总量（728±206） ml，围手术期未发生急性肝、肾功能不全及急性排斥反应。术后超声心动图显示，移植心脏左心收缩功能良好，左心室射血分数0.62±0.05；三尖瓣轻度反流4例，轻中度反流1例，中度反流1例。平均住院（29.7±5.2）天，心功能恢复至Ⅰ-Ⅱ级，均顺利出院。

心脏移植围手术期各指标比较见表1。T1较TO的mPAP、PVR均显著降低，其中PVR下降，差异有统计学意义（P＜0.01）；CO有增加趋势，但差异无统计学意义；MAP及SVR则无明显变化。统计结果表明，与T1比较，T2、T3、T4的mPAP、PVR差异无统计学意义，但T5明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。此外，术后各时问点的CO均较术前明显升高，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表1 6例心脏移植患者围手术期各指标比较（x±s）



注：MAP：平均动脉压  mPAP：平均肺动脉压  CVP：中心静脉压  PCWP：肺毛细血管楔压  SVR：体循环血管阻力 PVR：肺循环血管阻力   CO：心排血量  TO：应用伊洛前列素前  T1：应用伊洛前列素6次时  T2：术后即刻  T3：术后24 h  T4：术后48 h   T5：术后72 h  1mm Hg =0.133 kPa与  TO相比，aP＜0.05 bp＜0.01 与T1相比c P＜0.05 dP＜0.01

讨论 肺动脉高压作为终末期心衰的常见并发症，被视为心脏移植的高危因素，可显著增加围手术期并发症发生率及病死率。有文献报道，心脏移植术后部分早期死亡与肺动脉高压引起的急性右心衰密切相关。供体心脏通常难以承受超过50mm Hg的右心后负荷，故有效控制围手术期肺动脉压力和维持良好的右心功能是重度肺动脉高压患者心脏移植成功的关键。

肺循环高压的传统治疗方法主要以强心、利尿及使用扩血管药物为主，但缺乏对肺血管的靶向性作用，且会对体循环产生不良影响，临床治疗效果欠佳。一氧化氮（NO）吸人是目前临床治疗肺动脉高压的有效方法。NO是选择性的肺血管扩张剂，起效快、作用强，能降低PVR而不引起低血压。但吸人的NO在体内经氧化后产生的二氧化氮（NO2）会引起高铁血红蛋白血症。此外，吸入NO的浓度不易监测并控制，限制了其临床应用。

伊洛前列素是一种对前列环素受体有高度亲和力的合成物质，化学性质较前列环素稳定。雾化吸入可产生良好的选择性肺血管扩张作用。临床上，伊洛前列素对原发性肺动脉高压具有明显改善血流动力学指标和提高运动耐量的作用。本组结果显示，雾化吸入伊洛前列素不但能显著降低术前PVR，为心脏移植创造有利条件；还能有效预防围手术期肺动脉高压反弹或肺动脉高压危象，提高手术成功率。

将PVR限制在4-6 Wood单位以内，是目前国、内外多数心脏移植中心的受体纳入标准。术前需对PVR超过6 Wood单位的患者进行肺动脉高压的可逆性评价，明确可逆者呵酌情考虑是否进行心脏移植。我院1例经雾化吸入伊洛前列素治疗后，PVR无明显下降，未纳人心脏移植之列。

在心脏移植手术中，麻醉药物和体外循环等因素都可能加重肺动脉高压，肺动脉气栓或鱼精蛋白反应也可引起PVR进一步升高。若不及时采取降低右心室后负荷的有效措施，右心功能衰竭将很快进展为全心功能衰竭，造成心脏移植失败。本组结果显示，伊洛前列素在选择性降低PVR的同时，对MAP及SVR的影响甚少，体循环血流动力学指标稳定。虽然本组6例患者在伊洛前列素治疗的同时也吸入了一定量的NO，但较仅使用NO治疗者术后恢复情况明显占优，而且伊洛前列素还叮以减少NO的使用剂量和时间。

尽管本组结果表明，伊洛前列素治疗心脏移植围手术期重度肺动脉高压是安全、有效的，但鉴于入选患者数量较少及缺乏对照，结论尚需进一步完善及验证。