生物制药

现代社会越来越多的人遭遇睡眠障碍的困扰。世界卫生组织的一项调查显示，来自14个国家15个地区基层医疗单位的25916例患者中27%有睡眠问题。中国睡眠研究会公布的调查结果显示，中国成年人失眠发生率为38.2%，高于发达国家。

睡眠是脑的重要生理功能，对全身多个系统的生理功能产生重要影响并使其生理活动发生相应的特征性变化。近期一些文献提示睡眠障碍并发其他疾病的情况有增加的趋势。睡眠异常合并其他疾病的现象是不可忽视的问题。失眠和睡眠增多常出现在临床常见的一些疾病中，如慢性疼痛和代谢性疾病，以及多种循环、呼吸、消化、泌尿及神经系统疾病等。快速眼动睡眠行为障碍（RBD）被看作某些严重中枢神经系统变性疾病的早期表现，对有这样主诉的患者应进行密切随访和监测。

大量证据支持睡眠障碍不仅是某些疾病的症状，更与很多神经和精神疾病的发生发展密切相关。其按临床症状主要分为睡眠增多、失眠、异态睡眠和睡眠节律改变，其中失眠的发病率最高。目前研究显示失眠与学习记忆受损、焦虑和抑郁等神经精神症状的发生有明确的相关性，且睡眠剥夺可能导致神经退行性疾病等的发生与发展。

一、睡眠与学习记忆

既往研究表明一些记忆过程需要在睡眠中巩固，而且是选择性地对某些类型的记忆有巩固作用。不同时长、时相或方式的睡眠剥夺都会对学习记忆造成损伤，但程度和表现上存在差异，一般短期睡眠剥夺产生的一过性认知功能障碍在恢复性睡眠后可以消失，似乎不遗留神经症状，但不能排除当前的技术限制或没有找到合适及敏感的指标而未能反映，抑或是在生物功能代偿范围内，虽未有表现，却为某种质变的发生进行着不可逆的量变累积。而长期或频繁的睡眠剥夺或睡眠节律的失调对不同类型学习记忆产生严重后果，甚至导致不可逆的认知功能减退。在深入发掘了不同方法睡眠剥夺对不同类型的学习或记忆能力（如近期记忆与长期记忆、情感记忆、空间记忆与操作记忆、海马依赖或非依赖的记忆等不同分类标准相关的特定类型记忆）的相关影响及其细胞与分子机制的过程中，人们对睡眠剥夺导致神经系统生理与生化异常的认识逐步丰富。涉及的神经结构与分子非常广泛，例如，在受累细胞类型上：除对海马神经元的存活、突触可塑性的负性作用外，还会影响成年哺乳动物海马齿状回等神经干细胞的增殖和存活，而且对中枢胶质细胞的活动也具有显著影响；在相关分子机制水平，除经典的神经递质、神经肽类信号转导外，更多相关分子作用也逐步被确立，如核苷酸及其受体、谷氨酸α-氨基羟甲基恶唑丙酸型受体及一些细胞内活性分子如Calcineurin等。而这些也引起了我们的反思，是否现在发现的睡眠剥夺对学习和记忆的影响还只是冰山一角，睡眠障碍究竟对我们会造成怎样的影响还难以估量！

二、睡眠与焦虑和抑郁

在所有伴失眠症状的心理疾病中最常见的是抑郁症，大约90%的抑郁症患者存在睡眠问题。自上世纪70年代以来大量研究关注睡眠和抑郁的关系，认为失眠是大多数病例发病前或病程中共有的核心症状，睡眠结构具有一些特征性的变化。然而睡眠障碍不只是“症状”而已，大量研究认为失眠或其他多种睡眠障碍可能是导致焦虑或抑郁发病的独立危险因素。与操作记忆和空间记忆一样，情感记忆过程也需要在睡眠中巩固。睡眠在情感记忆的编码和形成阶段都发挥着重要作用。Walker和van der Helm研究发现，连续36h睡眠剥夺后即使给予充足的恢复性睡眠，受试者对于中性，尤其对积极和正面性情绪记忆的编码仍会出现严重缺陷，记忆保持率仅为对照者的59%，相比之下，负性情感记忆的编码很少甚至不受影响。此外，睡眠剥夺会严重干扰下丘脑，垂体，肾上腺轴的活动，而肾上腺系统对于积极反应、伤害-回避反应以及在学习初始阶段协调和提高鼓励性情绪对记忆的促进效应，甚至对于正常情绪记忆回忆过程也发挥关键作用。因此，这可能是睡眠障碍参与焦虑和抑郁症状发生和发展的又一相关途径。有更多线索提示它们之间在解剖、细胞和分子生化上存在着关联。

三、睡眠与神经系统退行性疾病及其他

早在20多年前就有报道多种神经系统退行性疾病如帕金森病（PD）、路易体痴呆（DLB）和阿尔茨海默病患者伴有不同程度的睡眠障碍，此外在对25例亨廷顿舞蹈病患者进行视频多导睡眠图检测中，确诊3例存在RBD，之后对于痴呆等神经退行性疾病和老化过程中睡眠障碍的发生和表现的研究一直没有间断。RBD是一种发生在REM睡眠中的异常行为，发作时患者常常经历可怕梦境，伴随出现多种形式粗暴行为，PSC特征性表现为REM期肌电活动的增加。RBD可为先天性或继发于一些慢性神经系统疾病，尤其是脑干部位的病变如多系统萎缩（MSA）和发作性睡病、PD和DLB等。在这些神经系统退行性疾病患者中，RBD出现的时间常早于或伴随PD静止性震颤、小脑性共济失调、自主神经功能紊乱和认知功能障碍。睡眠症状出现似乎对这些疾病的发生有预示作用。Schenck等最先报道了确诊为先天性RBD的患者罹患PD的比例可高达38%，在随后对MSA、PD、DLB以及轻度认知功能障碍的研究中也得到相似的结论。因此，有人提出是否睡眠剥夺或睡眠结构紊乱与某些痴呆的发病相关呢？近年来研究提示，觉醒和睡眠过程中脑内生化代谢存在明显的差异，尤其是2009年Science上发表的一篇文章，直接针对睡眠和觉醒与游离β淀粉样蛋白（Aβ）的产生和沉积之间的相关性进行了研究。结果提示，生理性或通过侧脑室注射给予orexm（又称hypocretin，下丘脑分泌的具有促醒和调节进食作用的神经肽）维持觉醒的状态下，脑脊液游离Aβ的产生相应增加，长期睡眠剥夺则加重有遗传潜质的小鼠脑内Aβ斑块的形成和认知功能损害，而睡眠或orexm受体拮抗剂处理则降低脑脊液Aβ水平及减少斑块沉积。此外，睡眠还可能与α-synuclein、parkin等变性致病蛋白的代谢相关。有些类型的睡眠障碍与神经退行性病变更为紧密，如某些发作性睡病是由昼夜节律中枢视交叉上核（SCN）区orexm阳性神经元的退行性病变引起，家族性致死性失眠患者是由变构的朊蛋白（PrPsc）引起神经系统退行病变，在临床上利用功能影像学方法如脑葡萄糖代谢分析得到的结果与尸检病理表现相符合。在动物模型中，睡眠剥夺会抑制海马齿状回神经元的再生更新和室管膜下区干细胞的增殖。可见，睡眠障碍在神经系统退行性疾病中的相关性及其机制已引起关注，对该领域的研究很可能成为未来神经科学和神经病学研究的热点。

临床上近1/3的癫痫发作发生在睡眠过程中，脑电分析发现非快速眼动睡眠期与癫痫发作之间存在更密切的关系。睡眠剥夺能够降低癫痫患者的发作阈值，因此睡眠障碍常是诱发发作间期痫样放电的重要原因。而癫痫发作和抗癫痫治疗过程中都可能影响到睡眠质量，可致患者发生日间嗜睡、癫痫发作恶化和生活质量降低。

睡眠还可能参与感觉神经系统敏感性的调控过程，在临床上确有部分青少年或成年偏头痛患者主诉发病前有睡眠障碍，有些患者头痛发作甚至锁定在REM睡眠期出现。目前对其机制研究非常有限，但已引起了睡眠和疼痛研究领域的共同关注，有可能促成新的交叉领域的出现与发展。

四、在临床、科研和社会健康教育工作中应关注睡眠障碍

临床睡眠障碍的病例多因抑郁或焦虑症状就诊，而单纯的睡眠障碍常被认为是一过性的症状而被忽视，对其发生的具体情况常缺乏记录。然而，睡眠异常常早于某些疾病的出现，对这些疾病可能具有重要的警示作用，应将其作为一种独立危险因素去关注。因此，需要在临床病例诊疗中及时发现和处理存在的睡眠障碍，对病情判断和恢复有着重要意义。同样，对于存在睡眠障碍的患者，要特别仔细探查是否同时存在某些临床疾病。

人们对于睡眠健康的关注至少反映了两个事实：一是睡眠障碍的发生率迅猛增加，年龄谱也由老年人为主发展到中青年也较常见，且青少年发病率有上升趋势；二是睡眠障碍常导致抑郁、焦虑等严重影响患者社会适应能力的精神心理疾病，具有严重的社会危害性。当今社会工作压力大，城市声光污染，经常轮班、夜班，跨时区飞行等因素随时存在，是睡眠障碍发生的元凶。另一方面，目前对于睡眠健康的认识还很薄弱，因此，短期睡眠障碍后不就医而迁延形成慢性顽固性睡眠障碍的病例常常出现。此外，睡眠卫生不良目前普遍存在，如长时间卧床、睡眠时间不规律等，既是睡眠障碍的原因，也是睡眠障碍的后果，而且是失眠慢性化的重要原因，更是一些慢性失眠患者对药物仍然收效甚微的根源。