【讨论帖】朊病毒

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标题:【讨论帖】朊病毒

nut6694[使用道具]
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发表于 2013-7-19 15:33 资料个人空间短消息加为好友

小中大

相关疾病：
牛海绵状脑病
朊病毒作为蛋白质病毒在版子里已经多次被大家谈起，从200多年以前被发现的羊骚痒症，到近两年的疯牛病，正因为这种能够自我复制的蛋白质病毒的神秘，才让我们一次又一次关注它。

关于朊病毒，蛋白质版早就想立一话题专门讨论，从关于朊病毒的基本知识，可以从病毒的分类开始，到朊病毒的结构，朊病毒感染活体细胞的机理，到朊病毒与相关疾病的研究，到朊病毒给人们对“蛋白质”认识的启示，所有的所有，只要是相关话题，大家都可以谈。可以说这个方向太广了。为了保证我们的讨论更有序，来学习的朋友更容易找到方向，建议：

将你所要讨论的方向写在第一行，哪些是转贴，来源，哪些是自己的认识标清。

非常欢迎大家积极参与讨论，可以提问题，可以回答版中的问题，也可以提自己的想法收获等。

nut6694[使用道具]
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发表于 2013-7-19 15:38 资料个人空间短消息加为好友

小中大

相关疾病：
感染牛海绵状脑病朊病毒病失眠
在展开话题前我先来简单介绍一下朊病毒（prion）

Prion 这个词最开始是由Prusiner （1997年获诺贝尔医学奖）描述一种具有感染性质的蛋白样物质。早期发现这种物质的特别之处是因为：用能降解核酸的条件处理它时，如离子，紫外放射，都不能减弱它的感染能力。同时，用处理蛋白质的方法，如蛋白酶作用能减弱其感染能力。

正常情况下prion 以无害形式存在，但它能导致有害物质的生成，导致各位疾病的发生。

以下是在网页上找到的一番关于朊病毒发现史的叙述：

300年前，人们已经注意到在绵羊和山羊身上患的“羊搔痒症”。其症状表现为：丧失协调性、站立不稳、烦躁不安、奇痒难熬，直至瘫痪死亡。20世纪60年代，英国生物学家阿尔卑斯用放射处理破坏DNA和RNA后，其组织仍具感染性，因而认为“羊搔痒症”的致病因子并非核酸，而可能是蛋白质。由于这种推断不符合当时的一般认识，也缺乏有力的实验支持，因而没有得到认同，甚至被视为异端邪说。1947年发现水貂脑软化病，其症状与“羊搔症症”相似。以后又陆续发现了马鹿和鹿的慢性消瘦病（萎缩病）、猫的海绵状脑病。最为震惊的当首推1996年春天“疯牛病”在英国以至于全世界引起的一场空前的恐慌，甚至引发了***与经济的动荡，一时间人们“谈牛色变”。1997年，诺贝尔生理医学奖授予了美国生物化学家斯坦利·普鲁辛纳（Stanley B.P Prusiner），因为他发现了一种新型的生物——朊病毒（Piron）。

斯坦利·普鲁辛纳经过多年的研究，终于初步搞清了引起搔痒病的病原体即阮病毒的一些特点。他发现阮病毒大小只有30一50纳米，电镜下见不到病毒粒子的结构；经负染后要见到聚集而成的棒状体，其大小约为10～250 x 100～200纳米。通过研究还发现，朊病毒对多种因素的灭活作用表现出惊人的抗性。对物理因素，如紫外线照射、电离辐射、超声波以及80～100℃高温，均有相当的耐受能力。对化学试剂与生化试剂，如甲醛、羟胺、核酸酶类等表现出强抗性。对蛋白酶K、尿素、苯酚、氯仿等不具抗性。在生物学特性上，朊病毒能造成慢病毒性感染而不表现出免疫原性，巨噬细胞能降低甚至灭活朊病毒的感染性，但使用免疫学技术又不能检测出有特异性抗体存在，不诱发干扰素的产生，也不受干扰素作用。总体上说，凡能使蛋白质消化、变性、修饰而失活的方法，均可能使朊病毒失活；凡能作用于核酸并使之失活的方法，均不能导致朊病毒失活。由此可见，朊病毒本质上是具有感染性的蛋白质。普鲁辛纳将此种蛋白质单体称为朊病毒蛋白（PrP）。
朊病毒病除上文提到的几种由朊病毒引起的疾病均发生在动物身上外，人的朊病毒病已发现有4种：库鲁病（Ku-rmm）、克——雅氏综合症（CJD）、格斯特曼综合症（GSS）及致死性家庭性失眠症（FFI）。临床变化都局限于人和动物的中枢神经系统。病理研究表明，随着阮病毒的侵入、复制，在神经元树突和细胞本身，尤其是小脑星状细胞和树枝状细胞内发生进行性空泡化，星状细胞胶质增生，灰质中出现海绵状病变。朊病毒病属慢病毒性感染，皆以潜伏期长，病程缓慢，进行性脑功能紊乱，无缓解康复，终至死亡为特征。

　　1982年普鲁宰纳提出了朊病毒致病的“蛋白质构象致病假说”，以后魏斯曼等人对其逐步完善。其要点如下：①朊病毒蛋白有两种构象：细胞型（正常型PrPc）和搔痒型（致病型PrPsc）。两者的主要区别在于其空间构象上的差异。PrPc仅存在a螺旋，而PrPsc有多个β折叠存在，后者溶解度低，且抗蛋白酶解；②Prpsc可胁迫PrPc转化为Prpsc，实现自我复制，并产生病理效应；③基因突变可导致细胞型PrPsc中的α螺旋结构不稳定，至一定量时产生自发性转化，β片层增加，最终变为Prpsc型，并通过多米诺效应倍增致病。

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发表于 2013-7-19 15:55 资料个人空间短消息加为好友

小中大

相关疾病：
牛海绵状脑病感染
来源于：Wikipedia，自由的百科全书

朊病毒是一种具有感染性和自我复制能力的因子，也叫做普列昂获蛋白质侵染因子。虽然它们具体的活动和复制机制还不是很清楚，但是它们通常被认为是引起先前一系列人们了解甚少的传染性海绵状脑病的原因，这些脑病包括羊搔痒症和牛绵状脑病（也叫“疯牛病”）。这些疾病对脑组织结构的影响都是致命的和不可医治的。
朊病毒最早由美国旧金山加利福尼亚大学的斯坦利·B·布鲁辛纳（Stanley B. Prusiner）于1982年发现的。 Stanley B. Prusiner of the University of California, San- Francisco
Cited for his discovery of prions, “an entirely new genre of disease-causing agents……” 美国神经学家,因为提出"朊病毒学说"而获得1997年诺贝尔奖

推测朊病毒仅由蛋白质组成，没有核酸。在这之前，科学家认为所有的病原体都有可复制的核酸（细菌、病毒等等）。

研究人员发现了一个突破口：这种具有感染性的因子主要由被称为PrP的蛋白质组成的。这种蛋白质可以在细胞的膜上找到（具体功能还不了解），但是与具有感染性的因子PrpSC与正常因子PrPC在形状上有一点不同。科学家推测这种变形的蛋白质会引起正常的PrPC转变成具有感染性的蛋白质，这种连锁反应使得正常的蛋白质和致病的蛋白质因子都成为新病毒的材料。在这个假说被提出来以后，产生PrP的基因被抽离出来，产生不同形状的突变基因被成功的定义和复制，研究实验鼠的结果为这个假说提供了支持，这些证据现在是强有力的，但并不是无可争议的。

朊病毒似乎在直接与受感染的组织接触时感染性很强。例如，人们可能会因为注射直接来源于人类脑下垂体的生长激素而感染Creutzfeldt-Jakob疾病，或通过脑部外科手术的仪器传染（朊病毒可以幸存于通常为外科器械消毒的高压灭菌器）。通常也认为，使用受感染的动物可以通过积累缓慢地引起疾病，特别是可以引起朊病毒在时代间积累的同类相食或类似的行为。虽然这种风险没有被证明，但是现代农场不接受给反刍动物喂养反刍动物蛋白质粉末就是一个警惕。

朊病毒没有引起免疫系统察觉的原因是，它们的“安全形式”从个体出生的一刻起就存在于体内。“危险”朊病毒与之的差别只是它们的折叠结构有微微的差别。朊病毒通过不断聚合，然后在中枢神经细胞中堆积，最终破坏神经细胞。根据脑部受坡缓的区域不同，发病的症状也不同，如果感染小脑，则会引起运动机能的损害；如果感染大脑皮层，则会引起记忆下降。
有用的朊病毒并不是所有的染病毒都是危险的，事实上，它们存在于很多植物和动物中。正因为如此，科学家认为这些变形的蛋白质一定为它们的寄主带来了一些好处。这个假设在对一种特定的藓类植物进行研究的时候被证实。正常情况下，当一个地方的藓与另一个地方的藓长得足够它们的外层细胞向接触时，病毒会从一个受感染的藓的部分传播到另一个没有受感染的藓的部分。但是，软病毒似乎似乎会绕到被感染的藓的边缘部分。这可以引起藓边缘部分的细胞死亡，从而形成一个屏障，组织病毒穿过，从而避免受到污染。

1965年，研究人员在布赖恩·科克斯（Brian Cox）的指导下，发现了一种奇怪的遗传，他们把它称为[PSI+]因素（[PSI+] element）。1994年，里德·维克尼（Reed Wickner）提出假说，认为[PSI+]和另一个遗传因子都是朊病毒。很快人们就注意到热休克蛋白（heat shock proteins，可以帮助其它蛋白质正确折叠的蛋白质）可以减少[PSI+]的影响。研究人员的研究显示出了氨基酸序列如何帮助PSI蛋白质（Sup35p）在它朊病毒和非朊病毒状态间转化。这个研究使得Susan Lindquist认为，朊病毒转换在某种情况可能是有利的，使得它们在进化中得以保留。也有人推测朊病毒与细胞分化有关，这个过程由干细胞推动，把细胞功能专业化（例如肌肉细胞和血细胞）。英文中文版都有：cuturl('http://en.wikipedia.org/wiki/Prion')

《朊病毒分子病理学》（Molecular Pathology of the Prions ）
　　Harry F.Baker 编著，2001年Humana Press Inc.出版,279页。
　　作者系国际公认的朊病毒研究专家，他们在分子水平上综述了朊病毒研究的最新发展，用新的方法去了解朊病毒蛋白质和朊病毒疾病。利用各种关键技术，这些著名的科学家正在探索并阐述朊病毒蛋白质的正常功能，发现和测量对朊病毒疾病的早期免疫反应，尽可能地探索治疗的目标。他们还用转基因大鼠和新的电生理研究去阐明包括朊病毒在内的致病机理。
　　《朊病毒分子病理学》为基础研究和临床神经病理学家提供了最新的研究发展和方法，以了解朊病毒的发病机理。
本书特点：1. 包括了病理学组织上的显微镜方法分析的技术；2. 提供研究病理学的最新电生理技术；3. 应用转基因方法探索朊病毒疾病的发病机理；4. 概括最新的发展和方法以了解朊病毒疾病；5. 用大脑移植术研究致病过程。
PrpSc形成后,在生物体内选择靶神经元,或选择同源的PrpC.以PrpSc为模板,PrpC——Prp*——PrpSc
*(PrpC是一种膜糖蛋白,其代谢周期从内质网开始.GPI锚和甘露糖在那里迅速附着于PrpC,再沿细胞分裂途径送至高尔基体N-寡糖被修饰并唾液酸化;再由分泌小泡运送至细胞外表面.绝大部分以GPI锚锚定在细胞表面;经过半衰期
3-6个小时后重新进入细胞内.)

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发表于 2013-7-19 15:57 资料个人空间短消息加为好友

小中大

相关疾病：
感染朊病毒病
一．朊病毒一般性质：
朊病毒的早期认识多源于羊瘙痒病的研究，它是一种具有侵染性且不含核酸的蛋白质。朊病毒蛋白(PrP)分子量为27，000至30，000，是构成朊病毒的基本单位，PrP本身不具有侵染性，由3个PrP分子构成的“朊病毒单位”具有高度侵染性。PrP 还能聚合成杆状颗粒，约由1000个PrP构成的这种杆不单独存在，总是排列成丛。杆和丛都有传染性[7，8]。PrP由17种氨基酸，246个分子组成[7]。它包括两种形式[9]：细胞型（the normal or cellular form of prion protein, PrPc）和异常型（the pathogenic or scrapie form of prion protein , PrPSc）。PrPC分子量33—35KU，含一对二硫键和2个N 型复合寡糖链，二硫键和糖基化残基都在PrP的C端。N端含22个氨基酸残基组成的信号肽序列，C端含由23个氨基酸组成的糖基磷酸肌醇锚受体结合位点（GPI）[10]。PrPC是一种膜蛋白，已证明它是定位于细胞膜的穴样内陷类结构域（CLDS）[11]。PrPSc与PrPC具有下列不同生化特性：（1）在非变性去污剂中PrPSc是不溶的[12]；（2）PrPSc具有相对的抗蛋白酶水解特性[13]；（3）PrPC和PrPSc都依赖GPI附着在细胞膜表面，经磷酸肌醇脂酶C（PIPLC）酶解后PrPC从膜上释放出来,而PrPSc不释放，TritonX-100进行相分配后，PrPC处于水相,而PrPSc处于TritonX-100相中[14]；（4）特异的抗体只与PrPSc有血清反应，而与PrPC无反应，证明两者含有不同的构象表位[15]。（5）糖基化比例和部位不同，PrPSc糖基化比例要低于PrPC[16]。

二.朊病毒基因及表达：　
朊病毒蛋白本身并不含有核酸，它是由宿主染色体基因编码的。迄今已克隆了人、25种非人灵长类动物、仓鼠、小鼠、大鼠、牛、绵羊、水貂、大捻和阿拉伯大羚羊等的朊病毒蛋白基因，并推导和测定了它们的序列。人的朊病毒蛋白基因定位于20 号染色体短臂上，小鼠的朊病毒蛋白基因位于第2号染色体短臂上，有研究者认为PrP基因为一持家基因[17]。朊病毒蛋白的RNA并不是由一个外显子组成，但整个开放阅读框（ORF）包含在一个单一的外显子中，这消除了各种结构异构体的朊病毒蛋白是由于RNA的拼接而翻译成的。但不排除象RNA编辑及蛋白质的拼接等机理的存在[18]。
　　
对 cDNA5’的分析发现其mRAN在不同位点启始，Northern杂交也说明鼠的不同组织中朊病毒蛋白mRNA水平各不相同，最高表达量在脑部和胎盘，这说明朊病毒蛋白的表达是组织依赖型的[19]。

三．朊病毒的感染、增殖和构象转化：
虽然作为传染性海绵脑病（朊病毒病）原型的绵羊痒病已有260多年历史，但直至1982年Prusiner首次提出朊病毒假说人们才认识到它的病源物。目前，其假说中蛋白质致病部分已为大多科学家接受，但朊病毒的感染途径、增殖方式仍存在争议。

1. 传染途径：
Jackson[20]认为人感染朊病毒病有三种可能途径：

一是遗传突变，使朊病毒蛋白失去细胞型而易于折叠成致病型；

二是医源性感染，如角膜转移手术中的捐献者为朊病毒的感染者[21]，注射用的人生长激素和促性腺激素是提取于朊病毒病患者的腺垂体[21]；

三是饮食感染，如食用朊病毒病患者的脑组织[21]。而Alter [21]不认为遗传突变是感染朊病毒的病因，他提出自然得病学说，认为PrPSc可能是PrPC翻译后转变而成的。

2．朊病毒增殖的可能机理：
大多学者认为有一编码朊病毒氨基酸序列的基因组，但此DNA不存在于朊病毒中，而是正常哺乳动物基因组的一部分。

朊病毒的感染可活化或改变这一基因，使之转译出蛋白质。

亦有人认为朊病毒中存在某种小的核酸片段，它可能是基因活化的扳机。此片段插入到寄主细胞染色体的PrP基因前面，即在此基因转录起始位点之前，插入的核酸片段可作为基因表达的启动子或强化子。如果朊病毒本身只含有蛋白质，PrP本身可能结合到DNA控制PrP基因转录的区域而起到同样的作用。大多数结合到DNA上的蛋白质都趋向于阻遏基因的表达，但一种蛋白质刺激其本身合成的现象并不是没有先例[22]。　
　　
此外，有少数学者认为朊病毒是通过与生物中心法则不同的信息流来增殖的。它可能先由PrP转译成RNA或DNA，然后再合成子代PrP。这一过程需要逆转译酶和逆转录酶，前一种酶还从未被发现过，也可大胆设想朊病毒的氨基酸序列可直接作为模板合成新的蛋白质分子，但这种蛋白质指导的蛋白质合成也从未被发现过[22] 。
　　
可见，朊病毒增殖的研究不仅对这类特殊病原物是重要的，还牵连到生物中心法则，是一个十分有意义的问题。

3.朊病毒蛋白的构象转化：
大多学者认为PrPSc的是由PrPC转变而成。对于朊病毒基因的序列分析表明PrPC和PrPSc具有相同的氨基酸序列和共价修饰，而利用FOURIER变换红外光谱（FTIR）和圆二色谱（CD）对其二级结构的研究证明两者之间存在构象上的差别，牛朊病毒成熟蛋白正常型（bPrPcL）中?-螺旋约占36.1%, ?-折叠约占11.9%，无规则卷曲约占33%，转角约占19%[23]而PrPSc则含43%的?-折叠，及30%的?-螺旋 [24,25] 。　
　　
有研究者观测到在酸性条件下PrP有两种折叠途径，通过对人PrP的90-231残基片段[26]和鼠PrP的121-231残基片段在PH4.0的研究发现一个折叠平衡反应的中间体，这个中间体构象主要为?-折叠[27]，专家推测它就是PrPC向PrPSc转变反应的中间体。最近对人的PrP91-231的研究表明，在酸性条件下PrP可折叠成几乎全是?-折叠的可溶单体[20]。现认为溶解性、PH、氧化还原电位共同决定PrP折叠途径[20,28]。还有实验证明肽链内部疏水基团之间的作用[29]和肽链与金属离子结合情况[30]影响PrP折叠方式。
　　
那么，PrPC是如何转变成PrPSc的呢？研究者提出两种不同的机理[31]：

一种转换模式认为PrPSc的形成是一种核依赖的聚合过程，即“种子”模型。PrPSc低级聚合物充当“种子”。在没有“种子”存在时，固有的PrPC和极少量PrPSc单体之间发生快速的可逆性构象变化。这是一平衡反应，PrPC单体构象比PrPSc稳定。当条件适宜时，PrPSc分子之间可互补缔合而变得稳定。从而使平衡式向PrPSc方向反应，直至形成一稳定的“种子”。这个“种子”可通过互相粘着而继续生长，最后碎裂成小的感染单位。对于这个稳定转换过程的障碍就是起始的核形成过程。低级聚合物的形成在热力学上并不是有利的，因为依靠分子间相互作用所获得的自由能不足以抵消结合所带来的熵增加，直到一个最小规模的核形成后，这种状况才得到改观。这种模式表现出聚合反应的一些特征，如需要超过临界浓度的蛋白质浓度以及动力学反应是一个拖后的相变化，此模式能解释经脑内潜育后才发病的朊病毒疾病。此模式已有科学实验支持[32]。　　
　　
另一种转化模式是模板介导的转换过程，即重叠模式。这种模式认为PrPSc构象比PrPC更稳定，这种转换在热力学上有利但在动力学上却进行得十分缓慢，两者间存在着能量屏障。在这种模式中，PrPSc依靠催化PrPC或一个不稳定的中间体的重排来提高转换，以形成更稳定的PrPSc构象。感染性将依赖于PrPSc结合和催化中间分子转换的能力。这种模式能够解释由于点突变而引起的遗传性朊病毒病。点突变的发生增加了不稳定的中间分子的数量，同时加快它转换PrPSc的速率。但此模型还无科学实验支持。　
　　
实际上，这两种模式并不是互相排斥的，在朊病毒繁殖过程中可能是这两种模式共同作用。

四．致病原因：经过将近20年的研究，朊病毒本质及引起细胞死亡的原因依然不清楚。现在大多学者认为PrPSc是致病物。到目前为止最高浓度的富集制备物中每105个PrP单体包含一个感染单元[33]。已有许多假说解释海绵化和神经细胞丢失的机制。研究表明PrP106-126片段对神经有直接的毒害作用[34]。当缺乏PrPC时神经元被氧化的可能性增大，这表明PrPC可能有抗氧化的功能[35]。亦有人提出PrPC具有调整程序细胞死亡的功能，在感染过程中PrPC缺乏而导致细胞死亡。最近有许多报道在朊病毒感染的脑神经组织中发现了大量程序性细胞死亡，还不清楚这些细胞是否是由朊病毒的感染而引起的[20]。但是，亦有深刻系列的实验证明PrPSc本身并无毒性。这些学者认为PrPSc的感染引起PrPC的缺乏，而PrPC的缺乏才是朊病毒病的真正病因 [36，37，38]。

any333[使用道具]
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发表于 2013-7-19 15:57 资料个人空间短消息加为好友

小中大

我记得刚不久有文章说朊病毒致病需要RNA的参与！

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发表于 2013-7-19 15:58 资料个人空间短消息加为好友

小中大

其实，研究朊病毒的致病机理，首先应该弄清从正常的alpha-螺旋为主的蛋白质结构到bata-折叠为主的致病结构转变是由基因突变造成的变构还是由蛋白质在周围化学物质的影响下造成的变构。就是说这种变化是在核酸水平上还是在蛋白质水平上。
个人意见！！

INK[使用道具]
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发表于 2013-7-19 15:58 资料个人空间短消息加为好友

小中大

相关疾病：
脑炎
蛋白质因其缺乏遗传表面，而且遗传嗅觉不灵敏，不能作为遗传物质，早已成为定论。Prion（传染性蛋白质颗粒）问题对此带来一片疑云。把羊疯痒闰（scrapie）、牛海绵状脑炎（bovine spongiform encephalopathy，BSE）、人库鲁（Kuru）症、克罗伊茨费尔特-雅各布（Creutzfeldt-Jacob）综合征、格-斯-沙（Gerstmenn-Straussler-Scheinker）综合征的病原传染性蛋白颗粒（proteinaceous infectious particle）定名为prion，为的是和类病毒、拟病毒相区别。

prion蛋白（prion related protein，简称PrP）由宿主的基因编码。人PrP基因位于20号染色体的短臂，鼠PrP基因位于2号染色体。健康人、畜的PrPc其相对分子量为33~35kDa，对蛋白酶敏感、无传染性。

而病人、病畜PrPsc的N端比PrPc约少50氨基酸，相对分子质量27~30kDa，抗蛋白酶，有传染性。迄今未见prion内有常量核酸。用种种降解核酸的办法提取传染性颗粒，传染性不会下降。据计算，即使残留有核酸，其长度也不会超过80个核苷酸。传染时也不携带外源核酸。此病潜伏期有长、短之分，其传染有种属屏障，有不同的株系。潜伏期长短之不同，由突变氨基酸所处位置和突变的性质而定。种属屏障由氨基酸序列差异而来。

PrPsc不是单体而是多聚体，PrPsc多聚体三维结构不同，是株系不同的原因。从十几年的研究结果来看，PrPc转变为PrPsc是由于翻译后修饰之故。PrPc以α-螺旋为主，PrPsc则多β-片层；PrPsc的N端剪短，增加β-片层，但无损于传染性。PrPc的原有功能不明。将小鼠编码PrPc的基因剔除（knock out），然后用传染性蛋白质颗粒浸染，在众多感染小鼠中，起码能活上2年，而且健康，无疯痒病征；PrPc基因健在的小鼠，经传染性颗粒侵染后，半年之内，统统死亡。此实验充分证明PrPsc确由PrPc译后修饰而来，也排除了微量外源核酸的作用问题（图1-2）。

最近报道酵母线粒体伴娘蛋白Hsp60（由核基因编码）缺失突变体中，输入的野生型Hsp60不能折叠、组装成为有功能的14聚体。共生蛋白（symbionin）和GroEL（细菌Hsp60）有85%同源，能使叶绿体中未折叠的核酮糖二磷酸羟化酶亚基在离体条件下正确折叠起来。根据这些现象，可以推测病人、病畜的PrPsc指导健康人、畜PrPc折叠、组装，使人、畜罹病。将人工合成的PrPc与天然的PrPsc混合，产生一种PrPc复合物，其许多特性都和PrPsc相似；加2%十二烷基肌氨酸钠（sarcosyl，即sodium dodecyl sarcosinate）则不能形成这种复合物；只有PrPc而不加PrPsc也不能形成这种复合物。这种具有PrPsc许多特性的PrPc复合物是否有致病性，尚未进行研究。

无独有偶，酿酒酵母的蛋白质Sup35p、Ureap以及鹅掌柄孢壳（Podospora anserine）的Het-s和PrPsc一样，也有传染性，也能聚集成为抗蛋白酶的凝聚体。将正常Sup35pPsi-和先前已有的PrPsc样的Sup35pPsi+共同温育，只要添加适量的伴娘蛋白Hsp104p，可使前者转变为后者；而且重复多轮，仍然保持传统活性。研究清楚其中道理，对了解哺乳动物PrPsc的增殖，将会提供有用的信息。
----摘自：
童克中，基因及其表达，科学出版社，2001，第二版，3-5

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小中大

相关疾病：
脑炎感染
篇名： Positioning of follicular dendritic cells within the spleen controls prion neuroinvasion
刊名： Nature
ISSN： 0028-0836
卷期： 425 卷 6961 期出版日期： 20031030
页码：从 957 页到 962 页共 6 页

Peripheral infection is the natural route of transmission in most prion diseases. Peripheral prion infection is followed by rapid prion replication in lymphoid organs, neuroinvasion and progressive neurological disease. Both immune cells and nerves are involved in pathogenesis, but the mechanisms of prion transfer from the immune to the nervous system are unknown. Here we show that ablation of the chemokine receptor CXCR5 juxtaposes follicular dendritic cells (FDCs) to major splenic nerves, and accelerates the transfer of intraperitoneally administered prions into the spinal cord. Neuroinvasion velocity correlated exclusively with the relative locations of FDCs and nerves: transfer of CXCR5-/- bone marrow to wild-type mice induced perineural FDCs and enhanced neuroinvasion, whereas reciprocal transfer to CXCR5-/- mice abolished them and restored normal efficiency of neuroinvasion. Suppression of lymphotoxin signalling depleted FDCs, abolished splenic infectivity, and suppressed acceleration of pathogenesis in CXCR5-/- mice. This suggests that prion neuroimmune transition occurs between FDCs and sympathetic nerves, and relative positioning of FDCs and nerves controls the efficiency of peripheral prion infection.

Prion对小鼠生物钟的改变?这不是很新的研究结果但是值得看看！
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传染性泡状脑炎（TSEs－transmissible spongiform encephalopathies）的临床诊断一直是一个很困难的问题，因为往往要到疾病发展到晚期的时候病人才能表现出临床症状来。Dell'Omo et al.在European Journal of Neuroscience上报道的最新研究发现被不同prion种系所感染的小鼠在临床症状产生之前就表现出生物钟活性的显著改变，而且这些改变是与prion的种系有关的。
研究者将小鼠用三种prion种系进行感染，分别是139A、ME7和牛的泡状脑炎BSE种系301C。用一个自动的跟踪系统，小鼠的活动被连续的监控了七个星期。最显著的活动改变出现的夜间，小鼠最活跃的时期。注射了301C和ME7的小鼠表现出夜间活性的持续抑制，从开始监控时就产生。而139A种系注射小鼠则一开始表现出正常的活性，但在临床症状开始产生后表现出异常的活跃。在11周后，301C注射小鼠表现出比ME7注射小鼠活动少的多。
研究者认为这种监控的系统同样适用与大型动物，这显然是早期诊断的一个重要指标，而且如果活性改变还与病毒种系有关的话，检测出受感染动物是受何种病毒感染也是十分可能的了。

相关文章及链接：
ORIGINAL RESEARCH PAPERS
Dell'Omo, G. et al. Automated home cage monitoring of mice infected with BSE and scrapie differentiates early behavioural changes according to prion strain. Eur. J. Neurosci. 2002 (doi:10.1046/j.1460-9568.2002.02128.x)

FURTHER READING
Collinge, J. Prion diseases of humans and animals: their causes and molecular basis. Annu. Rev. Neurosci. 24, 519-550 (2001) | Article | PubMed |

WEB SITES
Encyclopedia of Life Sciences: prion diseases

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发表于 2013-7-19 15:59 资料个人空间短消息加为好友

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非常感谢楼上大家的讨论，刚刚帮楼上几位重新编辑了一下贴，把我看到的要点加黑或加红，希望有助于来此的朋友阅读。

对于朊病毒我也知之不多，从上面的贴子中总结出了下面几点，也希望大家一同补充：

1。朊病毒是一种蛋白质病毒，能够自身复制，而因为它没有（或是带有极少量的核酸，小于80bp），所以大体上认为它的复制是宿主细胞编码而成的。如 hp521 提供的材料探讨了几种朊病毒复制的机理：

（1）朊病毒活化了宿主细胞的基因，使原来不编码的部分编码成为病毒蛋白；

（2）很短很短的核酸序列插入宿主基因组内，起到强启动子的作用，将下游基因强制表达（个人理解类似于MMTV mouse mammary tumor virus 的作用机制）；

（3）中心法则的补充，有逆转译酶的作用，使蛋白质直接复制为蛋白质。这种说法到现在为止还是个假想，因为还没有这种酶被发现过。

2。朊病毒在正常状态下是不致病的，当它从正常构象细胞型（PrPc）转变为异常型（PrPSc）时才会致病。于是又有了关于致病机理的讨论：

根据 hp521 提供的材料，提出了两种模型：

（1）平衡模型，即正常构象更稳定于异常构象
（2）重叠模型，即两种构象的存在有个能量差

我个人理解两种模型其实本意是相似的，即两种构象的变化以能量为基础。

金色田野提供了另一个视野：正常朊病毒蛋白与异常蛋白在蛋白组成上不同，异常蛋白的N端要少出几十个AA，从而使异常蛋白抗蛋白酶，具有感染性。而这种变异蛋白的突变发生位点和种属来源直接与其致病性相关。

这种构象不同又表现为，正常蛋白alpha 螺旋为主，异常蛋白以beta折叠为主。由一些来自于酵母菌的分子伴侣的实验证据推测为：是一些分子伴侣参与了正常蛋白的异常折叠，从而发挥了异常的功能。

话说到此就在想，也许现在还没有找到一个好的方式来分离致病异常蛋白和非致病蛋白，否则也很清楚到底是蛋白质序列改变的问题，还是蛋白质构象发生改变的问题。从现有的材料看起来，这两个问题还不是很清楚。

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发表于 2013-7-19 16:01 资料个人空间短消息加为好友

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相关疾病：
牛海绵状脑病
cuturl('http://www.dxy.cn/bbs/thread/413200')

眼镜蛇在一些时日前对朊病毒有过一番论述，原贴链接在上面。他主要提出了一些现在对朊病毒仍悬而未解的疑问，关于其中的一点，到底是朊病毒序列的变化还是构象的变化导致了致病性的产生，我们已经有过些许探讨。下面看一看眼镜蛇的论述：

几个问题：

1。为什么BSE（疯牛病[icesugar75 注]）在英国以前未爆发？

英国20世纪80年代初改变了传统的饲料生产流程，降低了饲料中的脂肪含量，脂肪被认为是免受PRION感染的重要因素之一

2 Kuru病是第一个被发现和PRION有关的人类疾病，但当流行区改变了食尸习俗后，发病率显著降低甚至为零，基本排除了垂直传播或动物传播的可能

目前对于Prusiner 提出PRION 是TSE病原的不同意见（有些个人看法在里面）：
1。 PRION是病原还是病原作用的对象？是因为病原感染宿主后，PRION的二级结构才发生变化，还是PRION在宿主体内自动发生结构改变而致病？怎么实验证实这个事件是我们应该考虑的。

2 。研究表明已有的PRION“毒株”经过传代20代以后仍然保持稳定。单单依靠第遗传二密码如何实现传递如此庞大遗传信息的过程？密码子20个，二级结构的种类就更少了。

3 。现在发现了好几种和PRION有关的人兽共患病，如何在人兽之间流行？有的中间宿主没有确定，有的感染途径如血液等一直未得到肯定。

4。小分子的核酸也可能对UV或离子耐受，而且也发现过ssDNA抵抗UV的先例，是否提示了PRION背后可能至少部分和核酸有关？

5。中心法则及其补充经过了无数次实验的考验。如果Prusiner的学说完全正确，无疑从一定角度对它发起了挑战，尽管我们不能墨守陈规，但对动摇生命科学根基的理论还是应当三思。

所以Prusiner的获奖引起了一些争议，历史上第一次把未获证实的诺贝尔奖授给了至少在相当大程度上还是假说的创立者。我坚信真理越辩越明。

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