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标题:【讨论帖】ature Chemical Biology:RNAi药物的分子设计及其前景

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【讨论帖】ature Chemical Biology:RNAi药物的分子设计及其前景

今天准备与大家一起讨论一篇关于RNAi药物分子设计的综述,原文发表于2006年Nature Chemical Biology。

由于水平有限,如有错误请大家指正,大家一起学习,一起进步!

另外,为避免版权等问题,凡涉及原文及其他文献的图片,均暂时加密1分,望各位战友理解与支持!谢谢!


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首先是一个提纲,准备大致照这个顺序介绍一下这篇文献:


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那么为什么要对RNAi进行分子设计?小分子药物和RNAi药物有何特点?


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一般设计原则--针对稳定性的化学修饰--针对活性与特异性的分子设计--针对免疫系统的考虑

由于siRNA进入体内后引起了固有免疫系统的反应,目前认为可能是通过TLR受体发生的


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几种RNAi分子设计方案的可行性分析


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RNAi进入细胞有不同的“Delivery Strategies”,各有特点


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目前已进入临床研究的RNAi药物


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这篇文献基本介绍完了,RNAi这一新兴的技术,目前主要作为工具应用于真核基因的功能研究方面,然而也有很多将目标放在了药物研究上面,可以说也是非常有前景的。

如果有兴趣大家可以讨论,如果有错误的地方也请指出,我会随时修改。
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9
 
我是门外汉,提一个基本的问题:siRNA目前常用的载体有哪些?(脂质体和病毒)?各自的优缺点如何?siRNA经常见到,我对shRNA还是第一次见面,具体还不清楚。

前文提到siRNA进入体内后的一个不利反应是引起了固有免疫,有一个策略是通过改善RNAi“给药”的方式来减低机体的免疫反应。我记得机体的固有免疫是中性粒细胞、单核/巨噬系统等参与的,那么是不是免疫攻击发生在RNAi进入人体后——进入细胞内前的过程?siRNA转染进入细胞内部后即与免疫细胞隔绝,是不是不再诱发免疫攻击?是不是仅仅影响siRNA进入细胞的效率,而不像异体器官移植中由MHC分子不相容而引发排异反应导致T细胞持续攻击靶器官?
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目前常用的载体有哪些?(脂质体和病毒)?各自的优缺点如何?siRNA经常见到,我对shRNA还是第一次见面,具体还不清楚。

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如下图所示:(给Small版补充一张片子)
siRNA一般是化学合成的,不需要载体携带,直接在转化试剂(如脂质体等)的作用下进入细胞,但一般转化效率较低,且为瞬时转染。

shRNA(带loop)一般需载体携带,在细胞内表达生成shRNA,和实现稳定转染。载体通常是分子生物学常规载体。

只有当特定细胞系,如大/小鼠原代培养的神经元等,由于其转化效率非常低(10%以下),才借助病毒载体,提高转化效率。

一般来说,人原细胞系的转化效率均较高,能达70%以上。因此方法相对简单,成功率高。
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