药物分析

　一、现代医学(西医)的发展和问题

　　1、现代医学的产生和发展

　　奠定基础 崛起时期 蓬勃发展

　　中世纪以前 文艺复兴以后 1850-2000

　　2、 当代面临的主要健康挑战：

　　(1) 第一次挑战——传染性疾病(单因素，明确的病原微生物)

　　(2) 第二次挑战——非传染性慢性疾病(涉及多基因，多靶点，复杂的网络化影响)

　　3、 当代医疗模式面临的困难

　　还原论，以治疗为目标，分诊对复杂疾病效果差，理疗费用

　　4、西药缺点one drug, one gene, one disease

　　(Nature Chemical Biology,2008,49(11):462-470)

　　① low efficacy to complicated diseases

　　② Relative high side-effect and toxicity

　　③ Study of functional genomics indicated that only 10% dominant gene could be knockdown or knockout to validate the target of drugs

　　④ The stability of dominant gene and the biology network limit the efficacy of high selective single-targeted drugs

　　4、 21世纪医学模式的调整

　　发展趋势：整体性、个体化，强调防治;

　　朝向可预测、可预防、个体性和可参与发展。

　　总体思路：从对抗转向协同;从分割医学到整体医学

　　循证医学：以患者为中心，注重临床证据与经验，强调整体综合考虑

　　系统生物医学：分子生物学和计算机科学，机体中多分子多通道多行为的网络化作用

　　二、中药的机遇

　　1、中医对疾病的认知方法和治疗理念(整体论，即治已病也治欲病重未病)，顺应了当今健康观念的深刻变化和医学模式的转变。

　　2、中西药的比较

　　西药(单体化合物)：副作用，价高，在慢性病上的局限

　　中药(多分子、多靶点)：每个分子活性作用不用最强，而对多靶点作用协同效果好

　　疾病(特别是非传染慢性病)与多个基因组、多个靶点有关

　　3、通过中西医结合，建立中国特色医药卫生体制

　　国务院 2009年 6号文 关于深化医药卫生体制改革的意见

　　12号文 医药卫生改革近期重点实施方案

　　22号文 关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见

　　4、清末就出现中西医汇通派

　　辩证、诊断、中西药物等的结合医学 integration medicine

　　5、中西医结合优势：

　　是我国特有的

　　是我国医学发展的必然

　　是提高临床服务水平的重要措施

　　是现代医学发展的一个突破点

　　建设优势学科是大有作为的

　　三、中医药的简史和问题

　　1、中医药长期传承 内经 神农本草经 伤寒论 千金方 本草纲目

　　2、中医学——阴阳五行理论，辨证施治

　　3、中医药的存废 1912年北洋政府排斥出教育系统，1929年民国政府废止中医案

　　4、中医药的问题：基础差 发展慢 研发弱 模糊

　　以个人经验为主，缺乏理化定性定量分析(比如糖尿病)

　　中医理论模糊：经络、营卫气、阴阳、虚实、表里、寒热?

　　现在中医治疗多用西医的诊断方法、思维和理念，不合理用药

　　中医药研究以现代医学标准(病因、病理、药理)来筛选

　　中药药品质量的可控性差

四、中医药的科学性

　　1、代谢组学平台(QMPT)

　　人体中约4千多中代谢物，对中医消渴症(糖尿病)分型：阴虚，阳虚，阴阳两虚，180个病型。采用代谢物学比较，分型准确率98%

　　2、组分中药活性成分研究，双龙汤(人参，丹参)

　　LC/MS检测到83种成分——活性Fr——心肌细胞生长(基因芯片)——10种成分——确定人参皂苷和丹参水溶性成分的决定作用。

　　3、中药寒热温凉药性的生物热力学表达

　　(肖小河，美中医学，2006，3：1-7)

　　微量热分析——生物热谱图和H——衡量中药四性，并与传统中医理论映照。

　　一般温药性药物能使E.coli等细菌生长速率增快，传代时间缩短，最大热输出功率增加;而寒性药物相反。

　　不同药性药物能调控生命体系能量的代谢、转移和热变化(H)，形成新的稳定有序状态。

　　4、免疫调节中的阴阳理论

　　The yin and yang of Arterial Inflammation (J .Am .Coll.Cardiol.44:50-52, 2003)

　　Pro-inflammatory

　　Anti-inflammatory

　　5、人参、西洋参、三七的药性阴阳平的科学揭示

　　五、中药的挑战

　　1、Modernization & Standardization of TCM

　　To reveal the action mechanism of TCM

　　To reveal bioactive ingredients

　　To reveal side-effects components

　　To develop the stability and controllability

　　2、Modem TCM Quality Control Methods:

　　1) multiple compounds quantization of actives on marker compounds

　　2) DNA Biocode

　　3) Spectral fingerprint analysis

　　4) Peak designation of the fingerprints

　　3、药典的变化 1953，1963，1977，1985，1990，1995，2000，2005

　　无中药—中西二部—显微鉴别—TLC—HPLC, GC, TLCS—中生西三部

　　2010药典编制大纲“逐步由单一指标成分定性定量测定向活性有效成分及生物测定的综合检测过渡”。

　　4、中药的发展方向

　　1) phytochemistry +HTP screening ——lead compounds (天然药物)

　　Caffeine (tea, coffee)，Ephedrine, Taxol，Morphine，青蒿素(Artemisinin)

　　Conventional Drug Sources 63% based on nature products

　　(J.N.P. 2007,70,461-774) 1981-2006年小分子药物综述

　　(J.N.P. 2003,66:1022-1037) 1981-2002年小分子药物综述

　　2) Safety+Efficacy+Quality+Mechanism——中药现代化

　　↓ ↓ ↓ ↓

　　Toxicology standadigal fingerprint mode of action

　　+anmlysis climnical (system biology)

　　Tricals

　　Clinic→Lab→Clinic

　　表征中药的安全性、有效性、道地性

　　六、中药(传统植物药)的认识和政策

　　1、欧美对传统植物药的态度转变

　　2004年4月，欧盟《欧洲传统植物药注册程序指令》(2004/24/EC)

　　2001年美国FDA《植物药品研究指南》(Guidance for Industry Botanical drug Products)

　　2004年6月FDA《政策和程序手册：植物药产品审查》(Manual of Policies and Procedures MaPP 6007.1：Review of Botanical Drug Products)

　　2、欧美上市的传统植物药

　　欧洲上市销售

　　2005年 SinupretR 鼻窦炎药物

　　2007年 BronchipretR 咳嗽药物 (麝香草+报春花根)

　　美FAD

　　2007年VeregenR 尖锐湿疣 (茶多酚)

　　申报资料突出多靶点和安全性，重点：quality，safety，efficacy

　　Sinupret 1)抗病毒 2)抗细菌 3)抗炎

　　Veregen 1)抗氧化 2)抗病毒 3)抗菌

　　3、我国药品注册管理办法

　　该心理念：新、优、同

　　(1) 新药的创新性;

　　(2) 改剂型要在临床上有优势;

　　(3) 仿制药的一致性及标准提升。

　　关注点：(1)公平 公正 公开

　　(2)安全 有效 质量均一

　　(3)强化安全性要求

　　(4)提高审评审批标准

　　体现化学药和中药、天然药物的区别

　　规范性文件：中药注册补充规定，正在起草天然药物注册补充规定。

　　中药注册：强调遵循中药研究规律，注意历史经验

　　鼓励二次开发和重大工艺改进

　　中药复方(原饮片组方)——扩大到提取物，单体组方(其实现在就有，如双黄连：黄芩苷和连翘提取物)

　　资源可持续利用和发展

　　再评价 (4期临床)：企业自评价，重点品种统一组织

　　七、中药的“实验田”中药注射剂

　　1、WHY?

　　a) 注射剂不良反应占中药的70%，其中多为过敏反应(80%)

　　b) 难预测：动物试验和临床不一致，特别是工型变态反应中药皮试 难不确定

　　c) 固有缺陷：多成分组成;有效/有毒成分不清;生产过程不确定(来源于植物批次间不一致);老品种的科学性(适应症太多，质控标准低);乱用(什么时候该用，利弊平衡)

　　2、special? (专门的管理要求)

　　注册类别无，技术要求有

　　3、What is new?

　　a) 立题依据! 研究和审批的关键

　　① 适应症：急、重症等

　　② 疗效明显优于口服

　　③ 和同类品种比较具有优势和特色

　　④ 传统知识难以支撑(全新给药途径，不能保证安全合理)

　　⑤ 传统复方配伍不足为凭(吸收代谢不同)

　　b) 2、新的质量标准(689要求)

　　① 有效部位入药 含量≥80%

　　② 60%成分结构清楚

　　③ 90%峰显示在指纹图谱

　　④ 敷料

　　⑤ 非有效部位的研究(1类 必须)

　　⑥ 有效灭菌 灭菌工艺及方法验证

　　c) 药理毒理学

　　① 毒理学：制剂安全性，增加过敏试验

　　② 药效学：注射优于口服(比较试验);急、重症(适应症)复方配伍和配比合理性

　　4、causes? 不良反应的原因

　　本身固有问题;使用不当及联合用药;特异质(人体过敏性不同);生产过程质量控制;其它(保存、运输等)

　　5、PAT! 全过程质量控制技术 近红外技术

谢谢，谢谢