小中大【分享】 杰出华人科学家Nature表观遗传学新文章
来自芝加哥大学、加州大学圣地亚哥医学院的研究人员证实，一些结合蛋白通过选择性识别动态的m6A（N6-甲基腺嘌呤，N6-methyladenosine)修饰，调控了mRNA的翻译状态和稳定性。相关研究论文在线发表在11月27日的《自然》（Nature）杂志上。
领导这一研究的是国际著名的华人化学生物学家、芝加哥大学何川（Chuan He）教授。其主要从事化学生物学、核酸化学和生物学、遗传学等方面的研究。近年来在甲基化修饰，尤其是5hmC修饰等方面获得了许多重要的发现。迄今已在Nature，Science等国际权威学术期刊发表论文70余篇。曾荣获美国癌症研究青年科学家奖，以及凯克基金会医学研究杰出青年学者奖等多个奖项，今年当选为顶级生命医学研究院HHMI研究员。
信使RNA（mRNA）是遗传信息流的中心。已知诸如AU富含元件(AU-rich element，ARE)、铁反应元件（iron responsive element，IRE）等一些以短序列或结构基序的形式存在于mRNA中的调控元件，控制了翻译和降解过程的时间和位置。可逆及动态的mRNA甲基化则在初级序列的基础上增加了另外一层更为复杂的调控。
m6A是发生在RNA碱基A第六位N原子上的甲基化形式，是真核生物中最常见的一种RNA转录后修饰。其甲基化是由诸如MT-A70等m6A甲基转移酶催化而成。MT-A70丧失可以导致人类Hela细胞凋亡，严重损害拟南芥和果蝇的发育。
近期何川课题组发现了两种m6A脱甲基酶：FTO和ALKBH5，证实这种RNA甲基化是可逆的，并有可能动态控制了mRNA的代谢过程。在人类和小鼠组织中揭示的m6A转录组（甲基化组）表明m6A富集在长外显子中以及终止密码子的周围，进一步证实了m6A具有基础调控作用。然而，直到现在对于m6A的生物学功能还不是很清楚。
鉴于甲基转移酶充当了mRNA上m6A的“书写器”（writer）, FTO和ALKBH5等脱甲基酶充当了“擦除器”（eraser），研究人员提出潜在的m6A选择性结合蛋白有可能发挥了m6A修饰“阅读器”（reader）的作用，通过选择性识别甲基化RNA执行了调控功能。
在这篇新文章中，研究人员证实人类YTHDF2“阅读器”蛋白通过选择性识别m6A调控了mRNA降解。他们鉴别出了3000多个YTHDF2的细胞RNA靶标，其中大多数的mRNAs，但也包括一些具有保守G(m6A)C核心基序的非编码RNAs。研究人员进一步确立了YTHDF2在RNA代谢中的作用，证实YTHDF2的C端结构域选择性结合包含m6A的 mRNA，而N段结构域导致了YTHDF2–mRNA复合物定位到细胞的RNA降解位点，由此改变了mRNA的定位，影响了mRNA的寿命。
这项新研究在全转录组范围内对YTHDF2–RNA互作进行了识别，并确立了这一m6A结合蛋白介导m6A功能的机制模型，这是第一次从功能上证实了一种m6A“阅读器”蛋白。研究人员证实，YTHDF2改变了数千个包含m6A的mRNA的细胞质状态分布。这项研究证实了，通过m6A“阅读器”蛋白这种可逆性的m6A修饰动态地微调了靶RNAs的定位和稳定。
原文摘要：
N6-methyladenosine-dependent regulation of messenger RNA stability
N6-methyladenosine (m6A) is the most prevalent internal (non-cap) modification present in the messenger RNA of all higher eukaryotes1, 2. Although essential to cell viability and development3, 4, 5, the exact role of m6A modification remains to be determined. The recent discovery of two m6A demethylases in mammalian cells highlighted the importance of m6A in basic biological functions and disease6, 7, 8. Here we show that m6A is selectively recognized by the human YTH domain family 2 (YTHDF2) ‘reader’ protein to regulate mRNA degradation……
作者简介：
何川
芝加哥大学生物物理动态研究所主任。他出生于贵州清镇，1989年考入中国科大应用化学系，2000年获麻省理工学院博士学位，2000-2002年在哈佛大学做博士后研究。2010年7月，他晋升为芝加哥大学正教授。从副教授晋升正教授，他仅花了两年，打破了芝大理学院两年半的记录。
何川长期致力于通过化学生物学、微生物学及结构生物学相结合的手段，研究和证明多种临床感染性病原体中的全局性调控蛋白的调控机理，研究和开发针对各种临床感染性病原体的小分子药物，并发展和使用新型活性位点化学偶联技术，表征和研究原核生物及真核生物中DNA去甲基修复酶的结构及性质，同时将这些手段进一步拓展到RNA修复蛋白的研究当中。迄今他已在Nature，Science，JACS，Angew. Chem，Mol. Microbiol等国际权威学术期刊发表论文70余篇。何川2003年获美国塞尔学者奖和研究创新奖；2004年获美国癌症研究青年科学家奖和凯克基金会医学研究杰出青年学者奖；2005年获斯隆研究奖和贝克曼青年科学家奖；2006年获“Camille Dreyfus”学者奖；2007年获CACPA杰出青年奖；2008年获巴勒斯维尔康基金传染病致病机理研究奖；2010年获美国化学学会Akron Section奖和国际生物无机化学学会Early Career奖。
