表观遗传学

肯塔基大学Markey癌症中心的李国民（Guo-Min Li）教授及顾莉雅（Liya Gu，音译）副教授为这篇论文的共同通讯作者。李国民教授多年来从事DNA复制错配与修复的分子机制研究。其2005年受聘为国家教育部“长江学者奖励计划讲座教授”，现任职于武汉大学和清华大学医学院。

　　在这篇新文章中，研究人员发现一种异常的组蛋白修饰损害了控制癌症形成的DNA修复机器，从而为检测这些类型的大肠癌提供了一种潜在的新方法。这是首次证实表观遗传组蛋白标记物调控了基因组维护系统。DNA除了外界环境影响会造成损伤外，在其本身的复制过程中也会出现错配。尽管这种出错的几率十分微小，但是生命这台精密的仪器不允许任何差错。因为就算是一个碱基的错配也可能造成严重的疾病，其中包括大肠癌在内的各种癌症。

　　细胞利用DNA错配修复（MMR）机器，来帮助纠正这些错误，由此防止疾病发生。MMR基因缺陷所导致的大肠癌，以重复DNA序列频发变异为特征，这种现象就称之为微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）。然而在一些个体内形成的癌症显示出MSI但却没有MMR基因缺陷，直到现在人们也不了解其确切原因。

　　在新研究中研究人员揭示，表观遗传组蛋白标记H3K36me3可通过直接与hMSH6的PWWP结构域互作，将错配识别蛋白hMutSα (hMSH2-hMSH6)招募到了染色质上。细胞周期G1期和S早期丰富的H3K36me3，确保了DNA复制过程中错配引入前，hMutSα富集在染色质上。当H3K36 三甲基化转移酶SETD2发生缺陷时，可阻止MMR蛋白结合受损DNA，由此阻碍DNA错配修复，导致MSI和自发性突变频率增高。

　　李国民教授说：“这项研究提供了关于癌症病因学的一些新线索，将未来的研究焦点从典型的遗传缺陷转移到异常的表观遗传修饰上。由于在包括肾透明细胞癌、肺癌、胃癌和恶性血液病等许多类型的癌症中都证实存在SETD2突变，我们下一个目标是确定MMR缺陷与这些癌症的相关性，以及在MSI阳性且未检测到已知MMR基因突变的大肠癌中的SETD2突变。

原文摘要：
The Histone Mark H3K36me3 Regulates Human DNA Mismatch Repair through Its Interaction with MutSα
Feng Li,Guogen Mao,Dan Tong,Jian Huang,Liya Gu,Wei Yang,Guo-Min Li
DNA mismatch repair (MMR) ensures replication fidelity by correcting mismatches generated during DNA replication. Although human MMR has been reconstituted in vitro, how MMR occurs in vivo is unknown. Here, we show that an epigenetic histone mark, H3K36me3, is required in vivo to recruit the mismatch recognition protein hMutSα (hMSH2-hMSH6) onto chromatin through direct interactions with the hMSH6 PWWP domain. The abundance of H3K36me3 in G1 and early S phases ensures that hMutSα is enriched on chromatin before mispairs are introduced during DNA replication. Cells lacking the H3K36 trimethyltransferase SETD2 display microsatellite instability (MSI) and an elevated spontaneous mutation frequency, characteristic of MMR-deficient cells. This work reveals that a histone mark regulates MMR in human cells and explains the long-standing puzzle of MSI-positive cancer cells that lack detectable mutations in known MMR genes.