表观遗传学

春三月，来自中山大学的一位青年学者用一种独到的方式讲述了生命体细胞突变的故事，这个故事不仅提出了染色质结构这一表观遗传学因子是可以通过调节突变方向影响基因组结构的独创性观点，而且也指出了一些跨学科研究方法在分子遗传学领域的更深入应用。学科间的激情碰撞，也许将会，或者已经诞生出一颗新星。

分析测试百科报道：春三月，来自中山大学的一位青年学者用一种独到的方式讲述了生命体细胞突变的故事，这个故事不仅提出了染色质结构这一表观遗传学因子是可以通过调节突变方向影响基因组结构的独创性观点，而且也指出了一些跨学科研究方法在分子遗传学领域的更深入应用。学科间的激情碰撞，也许将会，或者已经诞生出一颗新星。

    这位青年学者就是中山大学生科院“百人计划”入选者：贺雄雷教授，这位现年35岁的青年教授自2007年进入中大以来，致力于染色体的研究，目前已经分别以第一作者和通讯作者的身份在国际顶尖杂志Nature Genetics（影响因子34.284）上发表两篇文章，而最新这项成果——发现真核生物细胞中核小体结构可以抑制胞嘧啶C的水解脱氨，从而降低胞嘧啶C到胸腺嘧啶T的突变，则是以Report形式发表在Science杂志上，这也是中山大学近十年来首次以第一单位在Science上发表论文。

  但是这个故事令我们着迷的并不仅是这些，关于细胞内DNA组成和结构如何影响自发突变还是个未解之谜，贺教授是如何入手研究，找到依据的呢，为何他称这一成果是从一个废弃研究中而来的？约40%的人类孟德尔遗传疾病（即单基因病）是由C→T突变导致的，那么这项研究对于疾病来说的意义在哪里呢？从 “误”入生命科学学科领域，到遗传学领域“茁壮成长”，再到聚焦于新兴学科，贺教授又有哪些感触呢？就此分析测试百科特联系采访了贺教授。

“误”入生命科学学科领域

  贺雄雷教授称自己与生命科学领域的结缘“完全是一个意外”，因为当年高考时，他并没有报考这个专业，在湖南参加高考也不需要选考生物这门课程，由于第一志愿计算机专业没有录上，因此才被调剂到生命科学专业。

  然而这一“误入”却给了他另一片发展空间：2007年从美国密歇根大学博士毕业后，贺雄雷教授通过中山大学“百人计划”引进并直接被聘为教授，当时年仅 30岁。回到母校后，他致力于染色体的研究，2010年分别以第一作者和通讯作者在国际顶尖期刊《Nature Genetics》发表两篇论文。而这篇最新发表于Science杂志上的成果，更是实现了中大近十年来历史性突破。

  具体来说，这项成果指出真核生物细胞中核小体结构是自发突变的一个主要调控因子，可以抑制碱基C的水解脱氨，从而降低C到T的突变。所谓自发突变，就是字面上的意思——自然发生的突变，这个概念是相对于诱发突变而言的，一些情况，比如DNA复制错误，或者分子偶发事件未被纠正就会引发碱基突变等，就会发生自发突变。

  自发突变的频率不高，但是A、T、C和G四种碱基突变，尤其是C到T的突变相对较高，人类孟德尔遗传疾病（即单基因病）40%就是由此引发，还有一些研究证明，单碱基突变会增加结肠癌（Nature Geneitcs,2009）等癌症患病率风险。

    “我们自己生产了酵母核小体数据，最初是想研究核小体与基因表达的共演化，但这一问题被人抢先完成，所以只能舍弃”，贺雄雷说，“但是在研究过程中，我们发现一个有趣的现象——核小体区域的GC含量较其它区域高”。他们敏感的将这一点与C→T的突变联系起来。

  贺雄雷等首先通过比较基因组学分析了三种亲缘关系近的酵母：酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）, 奇异酵母（Saccharomyces paradoxus），以及粟酒裂殖酵母（Saccharomyces mikatae），发现C→T突变率与核小体覆盖成负相关，随后一项突变累积实验证实核小体的覆盖抑制C→T突变率。后续分析发现G→T突变率和A→T突变率也同样与核小体数量呈负相关，提示核小体的覆盖也可能抑制这两种突变。之后他们又在更高等的线虫和鱼类得到类似的结果。

  研究组讨论了其中的机理原因，指出核小体几乎完全抑制水解脱氨来源的C→T 突变，可能的机制是核小体的存在抑制了双链DNA的呼吸，使水分子不能靠近碱基C的N-3和C-4位置。而核小体还可以抑制~50%的G→T和A→T突变，可能的机制是组蛋白与DNA的结合使DNA免受活性氧自由基的攻击。

  这项研究的重要性在于指出了核小体在基因组结构进化，以及疾病发展过程中的重要作用。而且研究也指出进化学分析中原有突变模型过于简单，也许需要改进。另外鉴于肿瘤的发生以及诱导多功能干细胞的获得均与染色质结构改变密切相关，这一发现对理解相关体细胞突变也具有重要理论价值。

遗传学领域“茁壮成长”

  在谈到自己的求学生涯的时候，贺雄雷说在中大的10年时间，学校、导师都给了他很自由的学术空间。他硕士研究生导师“不会过多地限制我该做什么，特别是硕士毕业后2001年到2004年，几乎就是完全在凭兴趣做一些实验，虽然没取得什么成果，还花了不少钱，但过得很有意义。”

  正是这种宽松的环境令贺雄雷教授对生命科学产生了浓厚的兴趣，也正是这种学术氛围，以及对于中大的眷恋令他在博士毕业后回到了母校。回国后，贺雄雷被当时的黄达人校长动用“校长酌情权”破格直聘为教授，成为中大最为年轻的博士生导师之一。之后他用两年的时间搭建其自己的实验室和科研团队，独立申请科研经费。

  2010年初，贺雄雷开始染色质结构调节DNA突变的研究。也就是在这一年，他分别以第一作者和通讯作者的身份在国际顶尖期刊Nature Genetics发表两篇论文。当时分析测试百科曾联系过他，希望能进行采访，但他表示“等之后获得更多成果的时候再说”，果然在不久后的2012年，他的研究组又再次在Science杂志上发表文章，获得突破性进展。

  在这篇论文中，贺雄雷等人主要采用的是比较基因组学方法——通过三种酵母的比较，他们了解了这种调控机制，通过酵母与线虫的比较，他们分析了核小体是否调控其它类型置换突变。

  比较基因组学是一种在基因组图谱和测序基础上，对已知的基因和基因组结构进行比较，来了解基因的功能、表达机理和物种进化的方法。

  这种方法有可能解决目前生物学研究中的一个中心问题——基因组中功能信息的识别诠释。目前比较基因组学已经应用到了不少方面，比如疫情病原追踪，去年德国爆发的大肠杆菌疫情中，全世界多个研究小组迅速调动，就对这种细菌基因组进行测序和比对分析，在几天之内找到有效的治疗方案。

新的学科（系统生物学）冉冉升起

  在谈到这些研究方法的时候，贺雄雷教授表示，计算机在生物学研究方面的应用越来越多，特别是随着测序技术的进步，基因组学研究进入数据大爆炸时代。但是面对这些海量数据，如何处理分析是一个问题。
他强调道，“而且比较于处理数据，在数据中进行分析，得到自己想要的东西更为重要，这也许将成为一个新的发展方向。”

  这个新的发展方向就是系统生物学（Systems Biology），系统生物学不同于之前的任何一个实验生物学——仅关心个别的基因和蛋白质，它要研究所有的基因、所有的蛋白质、组分间的所有相互关系。

  所以说，系统生物学不是蛋白质组学、基因组学、转录本组学或代谢组学，但是现阶段流行的这些生命科学领域都与系统生物学密切相关。正是在基因组学、蛋白质组学等新型大科学发展的基础上，孕育了系统生物学。反过来，系统生物学的诞生进一步提升了后基因组时代的生命科学研究能力。

  不少科学家认为，近年来高通量技术以及计算生物学（不同于生物信息学主要进行数据处理，计算生物学则侧重于数据在不同方面的应用）的发展，能在新的水平上揭示了生物学功能和组织的奥秘，通过分析系统生物学，我们对于细胞的认识就会焕然一新。

  “随着研究方向从单个基因转移到系统，未来这一方向大有可为”，贺雄雷教授总结道。

原文摘要：
Nucleosomes Suppress Spontaneous Mutations Base-Specifically in Eukaryotes
It is unknown how the composition and structure of DNA within the cell affect spontaneous mutations. Theory suggests that in eukaryotic genomes, nucleosomal DNA undergoes fewer C→T mutations because of suppressed cytosine hydrolytic deamination relative to nucleosome-depleted DNA. Comparative genomic analyses and a mutation accumulation experiment showed that nucleosome occupancy nearly eliminated cytosine deamination, resulting in an ~50% decrease of the C→T mutation rate in nucleosomal DNA. Furthermore, the rates of G→T and A→T mutations were also about twofold suppressed by nucleosomes. On the basis of these results, we conclude that nucleosome-dependent mutation spectra affect eukaryotic genome structure and evolution and may have implications for understanding the origin of mutations in cancers and in induced pluripotent stem cells.

贺雄雷

教授、博导
毕业学校：University of Michigan–Ann Arbor
研究方向：进化基因组学；信息基因组学