表观遗传学

化学修饰影响染色体结构，染色体结构影响基因的表达

什么是表观遗传学

在基因组中除了DNA和RNA序列以外，还有许多调控基因的信息，如DNA甲基化和染色质构象变化等，它们虽然本身不改变基因的序列，但是可基因表达水平变化，进而影响节遗传基因的功能和特性，即所谓的拉马克演化，比如说长颈鹿的脖子长度是由于为了够得到顶端更加丰富的树叶，获得更好的生存条件进化而来的。

主要研究任务是通过对生活习惯、饮食习惯等因素的研究，寻找在没有改变DNA序列的前体下，环境如何影响我们的基因的答案。比如说，空气中的污染物如何改变一个人的DNA的表达，从而导致像肺气肿或肺癌之类的疾病。

DNA并不是唯一的遗传信息载体

经典的遗传学说认为DNA是遗传信息的载体，人类所有的信息都存在于这个小小的染色体上。从父母亲那遗传来的形状取决于DNA序列。Art Petronis教授否定了这一论断，他认为DNA不是唯一的遗传信息载体，还有其他的表观遗传调控因子在遗传过程中起关键的作用，比如说甲基化（可能导致基因沉默）。

表观遗传学调节因子在遗传上起重要的作用，因此说DNA序列不是唯一的遗传基础。这种学说有助于解释目前人类疾病中的谜团，比如说，某种疾病只发生在同卵双胞胎中的一位；有些遗传疾病的易感性男女有差异。

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甲基化对基因表达的调控


核小体上H3K9特异性位点

近年来的研究表明组蛋白甲基转移酶和去甲基酶对于组蛋白甲基化状态影响很大，比如H3K9特异性去甲基化酶Jhdm2a在细胞核激素受体介导的基因激活，和雄性生殖细胞发育等过程中就扮演了重要角色。

Jhdm2a在调控代谢基因表达和正常体重调控方面的重要作用。缺乏Jhdm2a会导致细胞中β－肾上腺素刺激的糖释放和棕色脂肪组织中氧消耗的紊乱，以及降低骨骼肌肉中脂肪氧化和糖释放，而且他们还证明了Jhdm2与Ucp1基因的PPAR应答元件之间的绑定不仅降低了PPRE中H3K9me2的表达水平，而且有利于一些相关因子的补充。

这项研究证明了Jhdm2a在调控代谢基因表达和正常体重调控方面的重要作用，对于未来代谢基因调控和肥胖症的研究具有积极的指导意义。

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组蛋白修饰的记忆遗传

受精卵要清除来自双亲本的遗传程序信息才可能分化成一个全新的生命。一个卵细胞和一个精子如何蜕变成一个新生命？当精子遇上卵细胞时，受精卵首先要清除来自亲代的特殊程序信息（精子或卵细胞自身的遗传程序信息），然后再开始生长成为一个新的生命。也正是这个原因，子代与亲代的表观遗传信息发生了深刻的变化。

程序重排与一个特殊的组蛋白修饰作用有关，如果这个组蛋白修饰发生突变将导致清除作用（清除亲代的表观遗传学信息）失效。正常的C.elegans繁殖下一代的时候组蛋白的修饰信息不会传递给下一代。而如果发生突变，组蛋白的修饰信息会一代代传下去，研究小组做了个实验，突变spr-5（这一突变会导致不孕），同时再突变LSD/KDM1，结果发现子代变得越来越继承亲代的不孕性状。而如果再从外界引进LSD/KDM1又使得子代清除亲代的表观遗传修饰程序的功能得以恢复。

结果表明3K4是一个具有维持子代表观遗传学记忆的蛋白，而在正常情况下LSD/KDm1（一种酶）能清除这些记忆，使得子代按照新的表观遗传学信息发育。

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siRNA介导DNA甲基化调控研究


siRNA沉默基因的表达

在表观遗传学研究中，小分子RNAs（Short interfering RNAs，siRNAs）可以引导DNA甲基化，以及异染色质组蛋白修饰，导致序列特异性转录基因沉默。这一路径称为RNA介导的DNA甲基化路径（RNA-directed DNA methylation，简称RdDM）。

研究人员鉴定了一个RdDM的效应器，KTF1。KTF1发生功能性丧失的突变会导致DNA甲基化程度变小，并释放出沉默RdDM转座子的siRNA，促进沉默RdDM路径。

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表观遗传“记忆”的研究

约翰英纳斯中心的研究人员发现了生物体对不同环境条件（如营养的质量或温度）形成记忆的证据，这一发现解释了记忆机制和记忆如何遗传给下一代。

基因的表达活性在一些地区长期受环境的影响；个体生存的环境能影响后代的生物学或生理学特征，但是在遗传过程中基因组却没有改变。一些研究表明，在家庭中，祖父母遭受严重的食物短缺，子孙后代患心血管疾病和糖尿病的风险就会更大，表观遗传学中通过基因是否表达获取的记忆能解释这一点。但是截止到目前，还没有一个清晰的机制能解释个体如何形成对可变因子（如营养）的“记忆”。

研究小组举出一个例子，植物如何“记住”寒冬期的天数以便在特定时期内开花。形成季节记忆后，植物的生命周期中授粉、发育、种子传播以及萌发才可在合适的时期内发生。

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表观遗传学是环境与遗传之间的桥梁

人的衰老本身就伴随着干细胞活性的下降。从成年的小鼠分离到的干细胞活性较差，而从年幼小鼠分离到的干细胞分裂则很活跃。

干细胞在相对静息的状态下也受到环境因素的影响。环境的改变往往会引向表观遗传的变化，细胞的状态也会随之改变。一些研究者研究人不同状态下的干细胞状态，将来可能可以总结一些有用的信息来解释人的衰老和疾病。

表观遗传学最好地解释了细胞的状态。处于分化、衰老等状态下的细胞，都可以在染色体的不同位点的修饰中找到不同。如果把疾病的表观遗传学都研究清楚，人类就有机会去修复细胞的病变。

iPS的发现是一件非常伟大的事情。之前，人们认为细胞分化后就很难逆转。iPS的发现带来了一个新的希望——疾病改变的细胞状态可能可以逆转。

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克隆动物与表观遗传学关系

克隆动物是通过成体分化细胞的细胞核植入去核的卵子中发育而来的。与受精卵发育个体不同的是，单克隆动物不包括双亲本的各一套染色体，只有供体细胞核的遗传物质；单克隆动物没有经过去甲基化和甲基化作用，基因的表达模式没有重新编码，而表观遗传学主要涉及通过对组蛋白和DNA的修饰，进而影响基因是否表达以及表达的高低。

从一定程度上讲，克隆体动物生下来不是1岁，甚至像移植细胞核一样10几岁。因为克隆体没有经过基因表达模式重新洗牌，还沿用成体细胞核的旧有模式。即便卵细胞的转录因子让细胞核恢复一部分的分化能力，但相比受精卵来讲，还算不上彻底。因此，克隆动物一般而言都比较短命。