生物制药

各位大侠，我有2个关于原辅料相容性的问题请教：



1.口服固体制剂：由于目前固体制剂的难点在于与市售品的

那是不可以的，因为辅料相容性试验中规定了辅料与原料的混合比例，按你的处方辅料是有了，可以量或者比例不够。



举个例子：你的主药规格为10mg，你的处方中加入了1mg的硬脂酸镁，但是按辅料相容性的规定原料与硬脂酸镁的比例应该为20:1,那么10:1的时候没有产生杂质，20:1的时候会不会产生杂质你就不知道了。另外影响因素试验只有十天，不能代表长期稳定性，还有制成片子后，片子内部空气和氧，以及透光率等都发生变化，其稳定性较粉末也更好。

受教了



惭愧中，发现一直没有理解这个问题

液体制剂做的少，也不太明白，所以pH调节剂不应按常规辅料的方法去考察。这种现象固体制剂中也有，如拉唑类得钠盐。

原辅料相容实验应该摸索处方之前做吧，费了很大的力气摸好的处方相容性实验通不过岂不是白忙活了

不一定要一个辅料一个辅料的做，但是和在一起的结果是，有可能浪费更多时间，比如2-3个一起做，没影响就都可以用，有影响，那么分开再做。分开再做那可就是10天啊。相对来说，貌似分析少做了，但是时间呢？浪费的更多。



除非是这样，预设几个处方，辅料基本不重复，分开做，万一一个没影响，那当然很好。如果有影响的，有没影响的，那就用后者。不过，仿制的话，辅料基本定了，还有什么好想的呢？

我觉得辅料相容性，本身属于鸡肋。在筛选处方的时候，我们肯定是筛选处方，后做辅料相容性试验，这不是舍本逐末，也不是分不清主次。换个思路想，难道一个项目接手过来，我先把原料和几十种辅料做个辅料相容性试验，然后，排除掉一些辅料再筛选处方吗？这里面多少工作量都是浪费的。肯定是处方定下来之后，只要杂质不超标就可以了。







另外关于比例的问题，我觉得也是灵活掌握，说到底还是本身质量合格就好，我用的比例是200：1，可是要求是20：1，但是也许，0.5%的用量辅料是不和主药反应的，只有达到3%以上才有作用，而我永远都不会超过1%，虽然20：1是主药和辅料反应，又有什么问题呢？

辅料相容性试验的目的是规避药物与辅料潜在发生反应的风险，所以一般相容性的结果都是极端条件下生成的，其稳定性问题相对制剂而言也被放大了，真正在制剂中是否相容还需要制剂的稳定性结果来证明。



另外，cde的指导原则只是一个通则，个人理解要具体案例来具体设计，不应完全照搬。



比如：



根据药物的敏感性可以增加或减少考察条件，也可以增加或减少考察时间，甚至可以重新设计药物与辅料的比例，而宗旨是所有的改变更加有意义，并且能真正捕捉到影像稳定性的因素是关键。

这个问题问的比较好，CDE制剂处方工艺研究有辅料相容性试验这一节，不过说的比较简单。以固体制剂为例对考察方式进行阐述。新起草的指导原则不知道对制剂辅料相容性是否有更加完善的指导。



好久都没和大家一起讨论了，说一下我们制剂辅料相容性试验研究模式。

对于不知道处方的固体制剂，老工艺研究员一般喜欢一上手就根据API性质初步选择几个辅料设计处方进行预实验，初步的处方和工艺确定后进行辅料相容考察。考虑到辅料种类多样性便于后期微调，辅料范围会适当增加2-5个作为替换或增加备选之用。根据辅料相容性十天考察的结果选择辅料进行处方和工艺确认并经过验证，处方和工艺确实可行之后连续三批小试，影响因素考察，各项指标检测合格后，中试三批稳定性样品的制备（和或中试设备工艺验证三批），质量研究和稳定性考察；



固体制剂新手一般是先根据API性质初步选择各种用途几个辅料，对不同的辅料进行相容性考察，选择的辅料少则7-8个多则十几个，工作量很大。不过我们固体制剂都是配2个分析员进行检测。辅料相容性考察完了之后，再来根据优选的辅料进行处方筛选和工艺研究，确认处方后并经验证可行后，进行小试、中试、质量和稳定性研究。固体制剂要想一二下子设计几个处方达到和原研厂家溶出/释放相似视乎很难，我们会根据后期研究不算优化处方和工艺，相应也会补充相应辅料相容性数据；



对于知道处方的固体制剂（产品处方已公开、购买的技术处方），其实也省不了多少事。首先确认处方的可行性，如果处方可行在已有辅料的基础上增加辅料替换或备选辅料进行相容性考察(同时也是编写申报资料之用)，然后进行处方筛选和工艺研究，处方工艺的确认和验证，小试、中试。



对于液体制剂，我们2010年前申报的品种基本都没有做辅料相容性试验。一方面，某注射剂处方非常简单，即原料和氯化钠组成，故不需要做相容性试验。仅仅做过氯化钠和葡萄糖溶液的配伍试验。

另一方面，一般滴眼剂和难溶的注射剂都会添加助溶剂（增溶剂），抑菌剂、等渗调节剂、pH调节剂、抗氧剂等常规辅料，而且原研厂家产品说明书有非常详细的处方（和用量），一般我们和原研产品辅料保持一致，故没有做相应得考察试验。

另外，高类别的液体制剂我们是尽量少加和不加辅料进行试验，辅料较多的情况下很容易出现干扰，有必要进行相容试验。



现在CTD格式资料有辅料相容性试验要求，固体制剂好说，但液体制剂我们将会根据具体产品进行辅料相容性考察，不过具体操作方式也在咨询中。。。。

楼上yx版主基本说全了，在国内如果按照规矩去做，实验进度就会远远落后于同行了，相信真正在第一步就去做辅料相容性实验的没有多少人，大部分都是后期补充实验数据用于写申报资料用的。

我的个人经验是第一步先搞透API的性质（这方面需要懂结构化学方面的知识），摸清楚API的底细后同时开展处方摸索和辅料相容性实验，在时间上不会有浪费，当然就和YX说的一样，辅料要多做几个，目的是写资料要用。另外很重要的一点是想法找到原研的处方，有这个打底基本就不会做无用功了。实在找不到就尽量用惰性最大的辅料，选辅料的原则就是惰性+与主药性质相近+便宜。

提醒一下，在写资料时必须把相容性实验放在最前面，也就是先通过相容性实验确定辅料选择范围，再通过处方筛选确定用的辅料，然后再继续做后面的东西。