生物制药

我现在在做肠溶微丸制剂，主药难溶于水，对酸敏感，采用的是空白丸芯上药，上隔离层以及包肠溶衣，最近的结果是主药在pH6.0中30min释放较慢，30min后的时间点释放与参比制剂都较接近，若30min释放与参比较接近，则其后的时间点释放偏快，该怎么办呢？

30min前 包衣材料影响释放，30min后 片心崩解剂影响释放。粗浅的分析，见笑了

前期先是肠溶衣破裂，然后才有主药的释放，有可能30min之前主要受肠溶衣的影响。另外，将主药分散于水中再进行空白丸芯上药，即使在主药混悬液中加入了崩解剂（L-HPC），崩解剂会不会因为分散在水中而失效呢

因涉及到上药层，隔离层和肠溶层，每一层均可能影响，建议你分别考察下各层处方影响。如你希望在现有基础稍改进达到目标，我建议你用30min前比原研快的处方，在此基础上增加一点肠溶增重，或者是改变增塑剂比例，这样溶出只会调节初期溶出而不影响后期。肠溶层厚度稍微改变会对6.0的溶出影响较大，因肠溶树脂的溶解在5.5左右，相对6.8的缓冲液中影响较小。

已经考察过隔离层的增重和添加一些阻滞剂对释放的影响，发现效果不明显；此外，采用30min前比原研快的处方，在此基础上增加一点肠溶增重，发现在pH6.0中f2值大于50时，在pH6.8中的溶出偏慢，还可能就是pH6.0和pH6.8中释放合格，而水中的释放则偏快；改变增塑剂的比例可能会影响肠溶衣膜的破裂速度，后期会尝试一下，呵呵

战友们的分析都很有道理，但可能忽略了一个方面，就是丸芯，MCC丸芯和蔗糖丸芯在药物的释放行为方面是不同的，MCC会膨胀，推动药物的释放，而蔗糖丸芯则没有，所以建议你考察一下所使用的丸芯是否相同

我问几个问题：

1. 肠溶衣是pH5.5溶解吗？

2. 主药在pH6.0和6.8中的溶解度、溶解速度相同吗？

3. 参比制剂在pH6.0和6.8中释放度相同吗？

4. 在pH6.8中未包衣的、包隔离衣的、包肠溶衣的释放有区别吗？



分析问题：

1. 理论隔离衣、肠溶衣在pH6.8中仅影响前十分钟的结果，如果超过十分钟建议变更材料或工艺。

2. 肠溶衣是在酸中和水中都不溶解的，如果肠溶衣是pH5.5溶解，不包衣的素丸与参比制剂对比pH6.0和6.8释放一致（每小时释放速度，不是累计释放度），然后再包隔离和肠溶衣就可以了。

3. 如果不包衣的素丸与参比制剂对比pH6.0和6.8释放不一致，那你就从丸芯着手吧。

回答问题：1.肠溶衣是pH5.5溶解的。2.由于主药在pH6.0、6.8及酸中不稳定，所以没有做主药在不同pH中的溶解度试验。3.参比制剂在pH6.8、pH6.0中30min之前时间前者释放速度快，之后二者的释放速度相接近。4.包肠溶衣不同厚度会减慢释放速度，包药层与包隔离衣释放无明显差异。

此外，对于分析问题2，我有些疑问，肠溶衣虽然是pH5.5溶解，但是在pH6.0和6.8前面时间段的溶出速度会不会有差异呢，从而影响制剂前段时间的溶出速率。

我们看单位时间内的释放速度，不看累计释放度。（包衣前后对比时）

建议增加少量疏水有少量崩解作用的稀释剂，如淀粉类或微晶纤维素类的，可能可以增加前期的释放速度，减缓后期的释放速度。