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脂质体的物理化学稳定性研究进展
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脂质体作为药物转运系统，满足了药物制剂治疗上的许多要求，具有许多优点。药物由脂质体携带后，能改变其体内的药动学行为，降低毒副作用和提高疗效。但应用程度受到其稳定性的限制。如果在体外药物从脂质体中迅速渗漏或在体内未到达靶组织之前脂质体渗漏，将大大限制其作为药物载体的应用。目前虽然制备方法有多种，但尚未制备出长时间在体内外均稳定的脂质体。笔者对近年来关于脂质体稳定性的研究进展作一概述。
1 脂质体的化学稳定性
一般构成脂质体膜的主要成分为天然磷脂，其分子中均含有不饱和脂肪酸链，易氧化水解成过氧化物、丙二醛、脂肪酸及溶血卵磷脂等，后者可进一步水解成甘油磷酸复合物及脂肪酸等。卵磷脂的水解氧化可使膜的流动性降低，促进药物渗漏，因而滞留性变差，易产生聚集而沉淀，且产生毒性。
1.1 脂质体的水解
1.1.1 pH值对脂质体的影响 Grit等的研究表明卵磷脂、饱和大豆磷脂和磷脂酰甘油酯等的水解都受pH值的影响。这些磷脂成分均在pH 6.5时最稳定，水解速度常数最小。在实验条件下，磷脂酰甘油酯的水解速度比部分饱和的蛋黄卵磷脂的水解速度大。水解产物可以使脂质体混悬液的pH值下降，加速脂质体的进一步水解。因此，可在脂质体的混悬液中加入缓冲溶液，使pH稳定在脂质体最稳定的pH范围。
1.1.2 温度对水解的影响 温度升高，加速磷脂的水解，水解速度常数与温度的关系符合Arrhenius方程。但直线在卵磷脂的相变温度(52 ℃)处发生断裂。低温下，磷脂膜呈胶态，水解反应需要较高的活化能。因此，可以在较低温度下贮存脂质体。
1.1.3 缓冲液种类、浓度和离子强度对水解的影响 卵磷脂的水解主要受酸碱催化的影响。缓冲液的组成对水解反应亦有影响。三价枸橼酸根离子对卵磷脂水解的催化作用最强，而醋酸分子则起负催化作用。缓冲液对水解反应的催化与卵磷脂分子中的饱和程度无关。水解速度常数随缓冲液浓度的升高而增大。由于卵磷脂表面没有静电荷，离子强度对水解的影响不大。
1.1.4 表面电荷对水解动力学的影响 在脂质体中加入带电荷的磷脂共同形成磷脂双分子层，可通过降低凝集和融合速率而改善脂质体的物理稳定性。加入蛋黄磷脂酰甘油(EPG)使表面电荷密度达0.065 C m-2时，在离子强度为0.1的混悬液中，脂质体的表面pH值(由表面电荷密度、本体pH、离子种类和离子强度计算)与本体pH值相差0.8个pH单位，使卵磷脂的水解速度常数与本体pH的关系发生改变。脂质体带电荷后，在酸性介质中，部分饱和的蛋黄卵磷脂和EPG的水解速度常数增加。而在碱性介质中则降低，可使脂质体在弱碱性条件下获最大稳定性。
1.1.5 类脂组成对水解的影响 饱和大豆卵磷脂一般比天然大豆磷脂的水解速率小，尤其是在低温情况下(30 ℃～50 ℃)。因在低温下，饱和豆磷脂在脂质体混悬液中呈胶态。另外，饱和豆磷脂的水解需要较高的活化能。因此，对天然豆磷脂的不饱和脂肪酰链进行氢化，可使其水解变慢，稳定性增强。用饱和磷脂为成膜材料制备的脂质体的有效期在室温或低于室温条件下贮存，比天然磷脂脂质体的有效期延长。
1.2 脂质体的氧化
磷脂分子中都含有不饱和的酰基链，是其过氧化降解的薄弱环节。金属离子、光线及其它形式的辐射、某些有机分子、较高的pH值等均可加速类脂的自动氧化。然而，自动氧化可被金属螯合剂、抗氧剂如维生素E、丁基化羟基甲苯等抑制。
维生素E是一有效的抗氧剂，被认为是通过与类脂过氧化自由基反应并猝灭单一态的氧分子和对类脂双分子层进行排序(如限制类脂层分子的流动性)等分子机制而发挥其抗氧化作用。维生素E分子中的羟基和磷脂分子中的脂肪酸酯羰基间可形成氢键。实验证明，在双分子层中加入0.1 mol的维生素E，磷脂的过氧化几乎被完全抑制，脂质体放置300 h释药80%，而由100%卵磷脂形成的脂质体在100 h时即释药100%。
在脂质体双分子层中加入胆固醇使膜固化，可使自由基的生成减少，降低氧化水平，使稳定性显著增强。同时加入胆固醇和维生素E可发挥协同抗氧化作用，使蛋黄卵磷脂脂质体在低温无氧条件下长期稳定。在双分子层中加入硬脂胺和磷脂酸分别使膜带正、负电荷后，可使磷脂的氧化分别降低46%和65%。而且因带电后引起脂质体球相互排斥，提高了脂质体的包封率。
姜黄素在脂质体膜中是一种光敏剂，也是自由基清除剂和金属离子络合剂。研究发现，姜黄素在脂质体磷脂的过氧化稳定方面具有双重作用。在光照时，姜黄素在膜中对氧自由基的形成起敏化作用，而且由于其络合Fe3+的能力不如EDTA。因此，光敏作用可被Fe3+催化。
胶原蛋白、白蛋白、γ-球蛋白抗类脂的过氧化作用效果类似，均与其在膜中的量有关。在膜中有10-3 mmol的胶原蛋白时，即可使类脂过氧化降低而使脂质体稳定，不同温度下使过氧化作用降低约25%。三者浓度相同时的抗氧化作用分别是56%，45%和30%。蛋白质一般均有抗氧化作用，主要是因其可与脂肪酸和过氧化氢自由基相互作用。磷脂的过氧化随贮存温度的升高而增加，有胶原蛋白存在时也有同样效果。
