小中大【求助】片剂60℃10天杂质增加过快
杂质问题：使用湿法制粒机以后60℃10天样品杂质增加快，主药是氧化杂质和水解杂质，其他小杂质的个数也增加了。
处方：主药（经过微粉化，D90：6-10μm）、药用乳糖、微晶纤维素、聚维酮K30、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、二氧化硅。
工艺：湿法制粒：主药、药用乳糖、微晶纤维素，十二烷基硫酸钠先混合，加入聚维酮K30溶液制粒，干燥，再加入交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、二氧化硅总混，压片。
样品：小试手工样品、小试放大样品（使用了湿法制粒机）、上市品。
考察条件：高温60℃ 10天
杂质情况：按面积归一化法计算：
上市品：0天总杂0.2%左右，60℃ 10天总杂：1.0%左右，主要是氧化和水解杂质。
小试手工制备样品：0天总杂0.2%左右，60℃ 10天总杂：1.0%左右，主要是氧化和水解杂质。
小试放大（湿法制粒机制粒）样品：0天总杂0.2%左右，考察10天后总杂2.0%左右，主要是 氧化和水解杂质。
手工制粒的样品60℃10天考察杂质与上市品一致，但使用湿法制粒机制粒样品杂质比上市品增加快些，都进行了重复，给人的感觉是上湿法制粒机以后样品杂质增加就快些了，难道是湿法制粒机的内表面有金属离子进入了样品导致不稳定吗，但手工制粒时也要使用不锈钢盆和筛子，为什么手工制粒的样品就可以呢，想不通。
考察了以下因素：颗粒水分、国产微晶纤维素与进口微晶纤维素、湿法制粒机残留导致的交叉污染、不锈钢粉末等对杂质的影响，湿法制粒工艺的影响（降低搅拌和剪切速度），结果表明均不是上述因素。
也做了相容性试验（原料药过的9号筛，没有微粉化），没有明显发现主药与辅料不相容，辅料与FDA的说明书一致，计划再做微粉化后原辅料的相容性，有结果再补充。
微粉化的主药在60℃ 10天杂质增加很少，几乎不增加，说明原料药本身没问题。
正在做处方中加入抗氧剂（使用了亚硫酸氢钠、EDTA）的影响，结果出来再补充。
现在有点怀疑是不是主药微粉化的粒径太小了，导致不稳定，但原料药都已经微粉化完了，在别人的车间里微粉的，自己这边也没有微粉设备，真后悔没有早点对粒径与稳定性和溶出进行研究。还是要想办法研究一下，有结果再补充。
另外，制剂制备过程中，是不是晶型有变化，也做了红外对比看了一下，看不出来，加了辅料以后不好比较了，也不懂。
着急中，请各位战友帮我分析一下，先谢啦！
