生物制药

最近做一项目，含 微晶纤维素、pvpk30、羧甲基淀粉钠、硬质酸镁，素片片重为900mg，原研片在标准介质中溶出，崩解慢，大约需12min才能崩完，溶出5min为20%，30min为90%，至30min时杯底有堆积，但是不成锥状，只是杯底有一层较厚的辅料。

自制片采用羧甲基淀粉钠外加的方式，将pvpk30配成5%、10%、15%的浓度时崩解均较快，约2~3min就能崩解完全，但杯底有堆积成锥状，且此堆积不会随搅拌时间增长而消失或者变小，且清洗时发现pvpk30 浓度为5%时杯底的堆积是松散堆积，而pvpk30的浓度为15%、10%时杯底的堆积为胶状堆积。这三种浓度的片剂溶出5min均达70%，30min为90%，比原研快很多。

且搅拌一定时间，原研片能百分百释放，而自制片形成锥状，无法100%释放。

请问各位大侠，如何解决杯底堆积的问题，以及降低崩解速度。（曲线需要比较f2)

帮忙顶下，我也正为杯底堆积发愁呢，崩解速度太快的话很容易就在底部堆积了。尤其是API溶解度低的情况。

1.这个时候就显现出来超崩和缓崩的差别，CMS是传统意义的超级崩解剂，很快崩解完成后，物料开始在杯底堆积，如果采用典型的缓慢崩解剂例如预胶化淀粉或者L-HPC，将会呈现慢慢的崩解，药物有足够的水化时间，堆积的现象会略好。或者超级崩解剂内加也可以钝化其崩解能力，使之呈现缓慢崩解的特性，我就是用这个方法解决了一个产品和您完全相同的问题。

2.考虑配方中容易产生凝胶的组分的用量，CMS用量大于8%，自身会产生凝胶化现象，即使崩解完了，堆积下来的东西会进一步形成凝胶，这种情况在较低的PH介质中更加明显；PVP如果粘合效果不够可考虑换成K90,减少浓度，K30加大浓度肯定会增强凝胶化作用。微晶本身就是一种binder，如果粘合力足够，可考虑减少PVP用量；

3.原辅料的粒径：较适中的粒径悬浮效果会较好，太大的粒径，会造成沉积；不溶性物质过细的粒径也会照成絮凝。从描述来看API在这个介质中的溶解性应该是可以的，不会影响最终的堆积，MCC可考虑采用低密度和较细的粒径。通常进口品牌的MCC的101规格是50μm粒径的喷雾干燥品，国产的一般是不太控制粒径的类似粉状纤维素的干燥破碎品，这个时候很可能国产的悬浮性还要好一些。这是我之前做口崩片发现的有趣现象。我还处理了一个案例，原研是流化床制粒，溶出杯中的悬浮性很好，我们限于条件湿法制粒，颗粒的密度很大，悬浮性很差，溶出不好，最后我将主要的辅料微粉化了，完全重现了原研的曲线。当然这是没有办法的办法，不建议使用，太过麻烦。

嗯，谢谢你热心且仔细的回答！

根据你的回答，我尚有一些疑问：

1、原研的粘合剂采用的是聚维酮，能够更换粘合剂类型吗？

2、你是采用羧甲基淀粉钠内加的方式解决了片剂崩解快，且堆积的问题吗？

3、原料药为水难溶性的，之所以5min溶解快，我觉得一个原因是崩解剂，另一个原因是介质中含2%的吐温80.

4、如果是原料药堆积的话，通过降低原料药粒径能改善堆积问题吗？原研的辅料微晶和羧甲基淀粉钠均采用的是进口的，而自制片微晶采用了JRS的，羧甲基淀粉钠采用了山河的，进口的和国产的羧甲基淀粉钠的崩解性能差别大吗？

1.不用换类型，换牌号和用量即可；



2.是堆积问题，我之前产品是小杯法，堆积更严重，内加后崩解变慢了，反而溶出好了。



3.表面活性剂会强化亲水性物质的凝胶化作用，既然5min能够溶出很高，应该原料本身的溶出不会受影响，主要是堆积



4.这要看原料药的比例，如果原料占颗粒的比例很大，当然也会堆积，那么粒径就需要考虑了，降低到合适的粒径应该有用。我之前做替尼类产品，极为难容，粒径大了堆积，粒径过小（亚微米级），迅速崩解后原料还会在杯中聚积成团（注意不是堆积），5个μm左右，表面进行充分的亲水化处理，就好了。至于辅料的粒径，仅仅建议采用低粒径的规格，不建议进行处理。如果已经采用了101，那就不用再做调整了。CMS国产品和进口品的主要差别并不是在崩解能力和崩解速度，而是在品质的批间差异，国产品工艺控制比较粗糙的，你懂得，我去过日本的辅料工厂，不一样就是不一样的。另外，国产CMS的交联度往往不够（注意CMS虽然名字里面没有交联字样，但的确是交联产物），亲水性基团残留过多，凝胶化现象也比较严重。换成进口的会相应好些。但这些都不重要，重要的是不过国产进口，都是超级崩解剂，如何使他钝化成缓慢崩解剂！

底部加个转子，哈哈

估计辅料要么不合适，要么太多了

谢谢战友强悍的解答，真心拜服！