生物制药

各位大师：



我最近在做一个仿制的注射液，液相里面出了一个很大的杂峰，大约在0.05%，放置一段时间后升到0.2%以上。

原研的从资料上看也有一个类似的大峰，但没有样品，所以也不知道是不是同一个，我们的辅料和用量一样。

但国内仿制的有这个峰，但并不大，所用辅料种类一样，用量和工艺不晓得是否一样。



我做过比较：

1. 原料和亚硫酸氢钠可以产生这个峰，但量比较小

2. 加入一氨基酸后，该峰就突然增大

3. 原料和亚硫酸钠也可产生该峰，且该峰更大

4. 原料与焦亚硫酸钠也可产生该峰，出峰大小同1

5. 完整的处方制剂后该峰出峰时间在4.5min，经过强酸（HCl）、强碱（NaOH）、氧化破坏后，无4.5这个峰，但4.3这个峰猛的增大很多。同时，经高温破坏后，4.5min的峰均增大，4.3min的峰无变化。



我想弄明白的是：

1. 同一个出峰时间出峰，能不能说明这是一个结构一样的东西？

2. 比如4.3min和4.5min出峰的物质，能不能说他们在结构上有相似之处？

3. 为什么该处方酸碱破坏后均无4.5min的峰，只有4.3min的峰猛增呢，能不能说明他们破坏后的产物是一样的呢

4. 这个峰到底是怎么来的呀？氨基酸在里面是催化剂吗？



貌似我写的字比较多，不知道我说清楚了没。

非常希望大家各抒己见 多多提想法呀，这个问题已经整整困扰我一个月了~

先谢谢各位亲~

你的原料药和氨基酸是不是都是显酸性的？如果是的话，推测4.5min的峰可能是溶剂峰，该溶剂峰的大小随pH变化而呈一定规律的变化。我们以前遇到过类似情况。

1. 同一个出峰时间出峰，能不能说明这是一个结构一样的东西？

我觉得不能100%的说明，若同一时间出峰就能说明结构一样，那干嘛还PDA还看峰纯度，还液质联用呢？为什么不想红外建立个光谱集，用HPLC就来100%的定性一个物质？

2. 比如4.3min和4.5min出峰的物质，能不能说他们在结构上有相似之处？

这个也是不能说明的吧，不知道楼主是否遇到过辅料峰和API重合的，遇到过不同峰分不开的情况，很多时候他们差别也是很大的吧？

3. 为什么该处方酸碱破坏后均无4.5min的峰，只有4.3min的峰猛增呢，能不能说明他们破坏后的产物是一样的呢？

我觉得酸碱破坏和氧化、高温破坏显然不是同一物质了，同一进样条件，出峰位置都不一样。

4. 这个峰到底是怎么来的呀？氨基酸在里面是催化剂吗？

我觉得这个项目研究还没深入到这个地步，所以不知道答案。



个人认为这个问题还是需要知道参比制剂情况，否则你怎么给自己的产品制订控制限度呢？假如参比制剂（ICH）没有这个峰，你的即便0.05%，我觉得楼主也要注意了，毕竟杂质谱都不一样了，怎么能说明自研品安全性呢，还有这么个易变杂质，你不觉得应该拿到杂质对照品深入研究吗？

还有，从制剂工艺角度想说一下，楼主所谓和国内制剂处方完全一致，自研品较国内仿制品变化大，这个你能保证处方一致吗？首先大家都能想到的原辅料供应商不说，投料顺序一样？配制保护条件一样？配制设备硬件上，清洁（有无金属离子污染？）、生产控制（生产周期？）上，能做到一样吗？



另外 楼上朋友从分析角度说的也很好，检测方法上有没细节问题？

非常感谢您的回答。

我的原料药和氨基酸确实显酸性，但是在进行加速试验后，这个峰会变大，这个怎么解释呢？同时，又怎么证明它只是一个溶剂峰呢？谢谢啦~，还有，主药出峰在10min左右,主药和氨基酸两者溶解在一起也没有这个峰耶~

非常感谢您的耐心回答，我受教了~

我们现在在市场上上买不到国外原研厂家的对照品，所以就没法儿对比。同时，也不知道这个杂峰是啥东西，所以更不可能拿到杂质对照品了。

对于后面的制剂工艺角度一说，我还真不知道是不是完全一样的呢。

我还想请教您的是：1. 检测方法在哪些情况下会出这样的问题呢？

2. 投料顺序不一样，差别真的有那么大关系吗？（虽然有的人说不一样)

非得知道了是什么才能拿到吗？不能先拿到再知道？ 没有条件创造条件，买不到现成的可以自己制备啊



投料顺序对有些制剂质量是有非常明显的影响的。

好，没有条件创造条件，听你的~