生物制药

我在做一个药物课题，使用干法制粒压片，处方（用量）是原料、MCC、HPC，MS，在小试阶段的试制结果很好，与参比制剂的溶出相似性一般能达到70以上。但是在车间尝试混合粉在小型V型混合机中（中试过程）混合了10分钟后，接着走小试流程（单冲机干法制粒压片），片子的溶出相似性变成只有五十多，40分钟以上降低至三十多。分析原因，有可能是混合时间过长导致硬脂酸镁在每个颗粒上覆盖了一层疏水层，从而影响释放。于是尝试内外加十二烷基硫酸钠，把用量从0.5%提高到1.0%，但对溶出结果却没有改善。十二烷是德国巴斯夫的产品，硬脂酸镁也是进口产品，两者的质量都没问题；再接着分析，会不会是干颗粒硬度太大，片子强度太大？于是降低冲模压力再接着试，问题依旧。我想知道导致中试混合后溶出度降低的原因是什么，处方工艺哪一步有问题？谢谢各位大神指教。

1. 你的物料是否混合均匀？

2.MS为什么要一半内加，全部外加不可行么？

3.原料的粒度是否影响溶出，做过相关的实验么？

4.羟丙纤维素作为粘合剂，个人感觉过量了。

5.崩解是否和参比制剂一致？

你好，你的提问给我提供了思路，非常感谢！

1、物料混合肯定是均匀的，试验中在V型混合机中混合了60min，只怕有点混合过头了。但车间要求是混合30min左右，低于这个时间也可能会影响大生产，但试验中发现混合了20min已经对溶出度有影响了，所以尝试加上表面活性剂十二烷；

2、MS内外加也是考虑到生产实际，而且处方筛选阶段已经确定了此法可行；

3、而且原料在混合前已经过筛处理，小试时处方用手摇混合，试制结果良好；

4、HPC是低取代的，用量可在5%~25%，或许降低用量可以提高溶出？

5、崩解与原研相同。

根据楼主的说法，20min的混合时间已经对溶出有影响了，这可以初步判断了MS的混合时间对主药表面形成了一层保护膜了，如果是这样，你可以将主药与MCC,L-HPC先混合均匀，然后将内加的MS加入混合2min（MS的吸附性很强，所有很好混匀），干法制粒，然后再加入外加的MS混合几分钟（根据生产需要自己确定，个人认为不必混长时间，一般3-5min就可以），这样就可以减少MS的混合时间，进而可能改善溶出效果。

硬脂酸镁混合时间过长了吧？不是很明白车间混合低于30min为什么会影响大生产、、、

硬脂酸镁用量能否调整呢，大生产硬脂酸镁效果通常会比小试好点

另外，个人觉得干法制粒工艺参数得再摸索，估计出来的颗粒和小试的差别有点大

其实我说的有点笼统，说具体就是师傅的经验结合实验目的：要确定可行的范围。因为此药是新药没遇过生产，如果生产中需要把混合时间拉长，而试验却止步于较短的时间，这样就要重新试验了。

看了你的提问，不知道理解是否正确：你现在的中试工艺是：原辅料除外加MS外，其余混合均匀压成颗粒，再混合MS后压片是吗？如果是这个工艺，建议分解开每一步测试结果：

1、采用同批次的原辅料按小试工艺重做一次，能否重复出结果；

2、采用同批次的原辅料按小试工艺重做，但混合时间手动增加至30分钟、60分钟考试；

3、采用同批次的原辅料中试压成颗粒后，不加MS少量压片，考察是否中试时制粒不同压力使颗粒溶出变慢；

4、排除1、2、3的问题后，明显就是外加MS的混合问题，将MS用量下调或更换为滑石粉或二氧化硅

以上个人理解，希望能帮到你！

我觉得楼主内加MS是有其道理的，这样在干法制粒的时候可以起到抗粘作用，我认为主要问题就是MS混合时间太长了，先将其它辅料混合30min，然后加入MS混合1~3min，混完后干法制粒，然后在外加MS 混合3min。另外提个建议啊，你用单冲机干法制粒，是压片后粉碎吗？这样的方法同真正的干法制粒机制粒效果在颗粒强度、细粉、流动性都会有很大差别的。

硬脂酸镁混合时间太长会影响溶出度的，你可以采用分部混合的办法。