生物制药

小弟年后将要做一个冻干产品的开发，之前并未有过冻干制剂的开发的经验。

查阅了不少资料，困惑不少，望各位前辈指点.



查阅资料后，我大致总结冻干开发的研发顺序为

1.处方研究

pH范围、赋形剂、络合剂筛选

2.冻干曲线工艺研究



1.关键问题就是这里，在冻干研究里，药液的共晶点和共熔点为较关键的参数，而在处方研究中，筛选赋形剂时，由于实验条件、时间所限，不可能测量每个筛选处方的共晶点。共熔点，我该如何处理。

2.共熔点 共晶点采用DSC法测定是否为国家公认。



3.远了点哈，就是在冻干中试生产中，会有什么要注意的放大效应，谢谢各位前辈了，

难道是问题太幼稚了？

冻干放大一直是冻干制剂的难点

问题太大，如果详尽回答，估计要写本书了。抛砖引玉一下吧：



1. 每个配方的共晶点、共熔点，是可以测量的。工欲善其事必先利其器吧，买台带共晶点测试系统的冻干机，多花不了几个钱；



2. DSC是国际公认的精确方法，但也有局限性。请参考我的帖子cuturl('http://www.dxy.cn/bbs/thread/23128730#23128730')



3. 国际公认或国家公认，精确的参考应该是国际上参考FDA 483相关问题，国内参考GMP审查员培训材料。这些材料都是有据可查的，都要求有冻干制剂的凝结点（nucleation temperature, freezing point)、共晶点的研究。



4. 放大研究，至少有一台中试冻干机，具体选择不要仅仅看宣传材料，多咨询，多看看，不要仅仅比较价格，慎重选择不会后悔。

谢谢楼上2为的指教哈

配方的问题 应该看你这是什么类的药了 要是仿制那可变通的地方不多啊



另外小试阶段必须考虑到中试和批量化规模时候的一些问题 比如液体的存放时间 均匀度 灌装情况 内充气 包材相容性等等

具体的就不说了 大概就是个思路问题

DSC和冻干机装的共晶点测试功能，我个人认为两者不是一个数量级。

DSC测试的原理是什么？而冻干机带的共晶点测试的原理又是什么？

DSC的测试精度和测试图谱反映了多少问题？而冻干机带的共晶点测试的图谱结果又反映了多少问题？

DSC的局限性和冻干机共晶点测试功能的局限性那个大？那个小？

首先，个人认为并非所有的处方都需要做共晶点/共熔点测定，处方的微小变化（关键溶剂除外）并不会对共晶点/共熔点造成太大影响，冻干前可对预筛选处方进行共晶点/共熔点测定，摸索大概共熔点范围，同时摸索冻干工艺，经小试连同质量研究初步筛选处方后，可再次进行共晶点/共熔点测定，对小试工艺进行确认。



其次，共晶点/共熔点测定对冻干小试摸索并不会有太大影响，想当年没用DSC测试，冻干工艺不是照样做，土方法还是有用的，关键在于经验判断。对于DSC法和在线电阻测试，个人认为DSC法更优，影响因素更少，但共晶点仅对冻结温度和共熔温度有指导意义，产品外观往往不是由共熔点决定的，而是坍塌温度。坍塌温度与共熔点温度可能相关，但不绝对，测试坍塌温度，有土方法也有新方法，土方法靠人力观察和频发记录，经验推断，新方法是冻干显微镜，当时国内只有一台，正好碰到某品种冻干工艺开发难度非常大，委托测试了坍塌温度，效果还是不错，指导意义非常强，个人有幸也参与采购了一台，目前某机构的委托测试还在进行，如品种冻干工艺开发难度非常大，可考虑。