生物制药

求助各位大仙：

最近遇到一个项目，原研胶囊辅料有乳糖，MCC，交联羧甲纤维素钠，MS。粉末直接灌胶囊，其中主药所占百分比不到3%主药在0.01盐酸中略溶，其他三种溶出介质中微溶。主药粒径小，能过120目；其他辅料过100目，乳糖80目。混粉过程采用等量递加，且多次过80目筛混合。感觉混粉静电强。现在遇到的问题是：1、含量变小。自制混粉装胶囊前测中间体含量，与投料量相比是会减少，但关键是第二天测得的混粉含量结果与刚混好时的结果相比，明显减小，有时过一夜含量就减小了10%，混粉置自封袋中混合，保存。或者，按刚混好时的含量折算装量，灌装胶囊，过后再将胶囊中内容物倒出测量，含量也明显减小；或者直接测整粒胶囊，含量也明显减小，但是相比内容物稍微大一点。且整粒胶囊的含量相比溶出度结果还要稍小一点。尝试换聚乙烯袋混合，不行。

尝试用玻璃瓶旋涡混合，损失倒是小了，但是含量仍会变小。2、含量不均匀。由于规格小，又是粉末直接灌装，所以平行测定多个中间体含量，RSD可达到10%以上。测内容物、整粒胶囊时同样存在不均匀的问题。尝试加入SiO2，含量均匀性未见明显改善，含量反倒后来测得值略微高于先前测得的值。尝试湿法制粒，RSD可降到5%以下，但仍有含量变小的问题。



有经验的战友来冒个泡，大家分析下可能的原因，及关键的解决方法~~

还有不清楚的信息我会持续跟进~

含量变小：

1、粉末直接灌装，粉尘大，主药含量小，静电强，在容器上附着，空气中飘逸，损失了

2、含量不均匀，主药粒径、堆密度，辅料堆密度、粒径需要考察，处方工艺优化

3、估计混合好后的粉末上下层含量有偏差吧？

4、湿法制粒，含量变小是与什么相比较？与投料量？（这肯定要偏小一些，主药太少）在放置过程中变小就可能是降解方面问题，需要考察，分析方法验证过没?

5、稳定性没问题，比较建议湿法制粒，对均匀性有帮助。小规格品种粉末直接灌装对原辅料和设备要求高

很可能是API被吸附了，可以做个验证

总结一下：

1、我现在的问题是，混好的粉放在那动也没动，等明天再测时，所测得含量值与今天刚混好的相比就变小了！刚混好粉时测得含量与投料量相比变小，是制备过程中损耗了，这个好理解。

2、原辅料均过100目筛来控制组分粒径差异，同时混合过程过80目筛混合，仅仅这些不能解决分层的问题吗？那堆密度影响大吗？如果原辅料堆密度不均匀，是不是需要更换辅料？如果是，因为原研用的种类是这些，那是不是只需要换不同厂家的产品呢？

3、湿法制粒的样品影响因素正在考察，如果有关物质不过关，估计还是得考虑用粉末直接灌装了。

那制备好的混粉放了这么久又变小了，是不是说明这个吸附过程所需时间很长？要过1、2天什么的？

还有请问这个验证时怎么做呢？

另外，胶囊里内容物倒出来测，和整粒胶囊测得结果相比也偏小，是不是说明胶囊有吸附啊？计算的时候都是带入了称样量的，胶囊壳不影响测量结果。

1.检测方法是否验证过？

2.若混完后立即灌装是否会出现此问题？

1、HPLC是从原料那边直接借用的方法，UV做过线性和专属性。两种方法做出来都能看出这样的问题。

2、混完一般都先测一下混粉含量，然后再灌装。灌装后测得的含量就比刚混好的粉末含量小了。

你有没有考察辅料相容性，看看是不是辅料与主药不相容，导致主药含量变小？

原辅料的相容性 我估计你没做。。。。。。

惭愧，这个确实还没系统地做过，只是考察了乳糖的影响，发现跟目前用的乳糖没有关系。倒是还从来没遇到过原辅料相容性不好的药。。。等我做一个看看来。

含量不均匀也是因为辅料的影响吗？

还有会不会是因为自封袋和胶囊的吸附什么的呀？