生物制药

研究一个注射液，处方已经确定，有维生素C、0.1M盐酸、焦亚硫酸钠、主药，并进行了放大，24个月稳定性也表明质量稳定。但是申报注册时其PH调节剂为试剂级酒石酸钠，国内没有药用级和注射级。所以领导建议更换PH调节剂，所以我做了相关实验，通过实验筛查过醋酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠，最终选用碳酸氢钠，并进行了影响因素实验（制备了200支样品），影响因素实验结果显示样品稳定。但是当我最近在实验室进行稳定性样品（500支）制备时，发现随着药液灌封时间的增加药液的减少（一直通氮气），药液PH值增加，从3.10增加到4.0，原料药析出。后我选择酒石酸钠和碳酸氢钠平行进行实验考查，发现两个药液PH值均增加，但是酒石酸钠的样品没有白色析出物，但是PH值同样增加。当时以为是其中的抗氧剂过期所致，但是更换抗氧剂后仍旧增加。我现在也找不到原因，怀疑是氮气的问题，所以明天想考察一下氮气。但是这种变化还是很诡异，请各位大侠指教。



我想问一下为什么没有药用级和注射级的酒石酸钠就不能内控呢？现在看来其他PH调节剂在实验室放大后制备工艺都不太稳定。可不可以按美国药典对酒石酸钠进行企业内部控制，然后再进行申报？难道不是药用级的申报被毙掉的可能性很大么？

有2个地方要提醒一下

1-玻璃容器内表面，如果和药品相容性不好，会影响ph变化；

2-如果一个辅料没有注射剂的，可以采用内控标准来控制，并申报。

前提是，这个标准够科学；而采购的东西，也符合这个标准；如果不符合，企业精制也可以。

问题是，制剂企业一般没有精制辅料的车间，因此就成了问题。

1、为什么玻璃容器的内表面会在药物相容性不好的情况下影响PH值呢？我做了相关实验，在不同氮气的情况下，不容体积的药液会随着时间的增加PH值有不同的变化，基本是体积越小，PH值越高。但是为什么车间放大的产品已经24个月稳定性了，却没有任何变化，非常稳定。是不是车间是在配液罐里面完成配置过程，并通入氮气，减少了与空气接触的机会呢？我查了一下资料，认为我加入的抗氧剂暴露于空气中也是很容易被缓慢氧化的。

2、PH调节剂不仅没有注射级，也没有药用级，因此试剂级的做内控是不是被毙掉的机会很大呢？虽然是按照美国药典进行检查的。

1-你看看EP关于药用玻璃的要求，再看看USP关于药用玻璃的要求。

如果是类型I，一般用于注射剂没有太大问题，当然也需要相容性试验；

如果是类型II和类型III玻璃，必须有足够强的相容性试验，才可以用于注射剂。

玻璃材质，会影响药品PH是否稳定。

2-你的内控标准肯定比药典高，因为药典标准是最低标准。

如果你的内控标准，包含了注射级物料必须的项目，通过审评就很正常了。

是不是车间是在配液罐里面完成配置过程，并通入氮气，减少了与空气接触的机会呢？我查了一下资料，认为我加入的抗氧剂暴露于空气中也是很容易被缓慢氧化的。

你在做小试样品时应该是在敞口的空气环境中进行的，即使充入氮气，氧气的浓度也是相当大的，可以考虑密闭环境。

想问下，pH调节剂为啥不用磷酸氢二钠，这个是有批件的，而且属于不挥发性的，缓冲能力强。碳酸氢钠不推荐在低pH值下使用，在氮气流作用下会形成二氧化碳逸出，导致pH升高；酒石酸钠的情况不清楚，但也可能出现类似情况。

个人认为和抗氧化剂关系不大，另焦亚硫酸钠可能存在和酒石酸钠同样的问题，请慎重考虑。

试过磷酸氢二钠了，在通氮气的情况下，PH达到3.6就有药物析出，大概通了7个小时。三者比较，通氮气，7个小时PH值升高最快的是碳酸氢钠（PH=3.83）>磷酸氢二钠（PH=3.60)>酒石酸钠（PH=3.42）。实验很诡异啊。我也弄不清状况了，但是肯定车间成产条件比实验室条件好，还是有什么因素影响这个实验。总之，还是用酒石酸钠的好一些，而且进行过放大，但是如果申报，这个是试剂级的，比较麻烦，需要进行相关工作。

是啊，我实验室使用保鲜膜进行封闭的，但是可能效果不理想，看看我找个窄口的瓶子试试能不能模拟车间生产条件。

产品经氧化后pH值是否会升高？如果是的话，高度怀疑氮气纯度或者采用氮气隔离空气装置的有效性！

另外，通氮气7个小时PH值升高最快的是碳酸氢钠（PH=3.83）>（PH=3.60)>（PH=3.42），这个恰好说明了在你处方中采用缓冲盐调节pH的必要性。从你的处方pH范围（3-4）来看，建议采用枸橼酸–枸橼酸钠缓冲液、醋酸–醋酸钠缓冲液来替代酒石酸钠缓冲对更合适，这两个缓冲盐都有《中国药典》标准。

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