生物制药

各位大侠，请教一个关于盐酸氨溴索的问题：在BP中盐酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride)有个杂质B，英文名称为：trans-4-(6,8-dibromo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl)cyclohexanol, （不好意思，我也不知道中文名叫什么）。想问一下盐酸氨溴索是通过什么途径降解成杂质B的。如果有反应过程的话最好也给我讲讲吧。还有这个杂质B还能再降解成别的物质吗？

我先顶一下，

同样的问题，不知道

时隔一年，再来求解

盐酸氨溴索及其杂质B 的结构式如下（EP7.0）,问题是药化的人说盐酸氨溴索在甲醛存在的情况下会生成杂质B，但是我的辅料里没有甲醛，只有叔胺基（辅料为Eudragit E）,在原辅料相容性中发现杂质B增加明显。另外，试验中发现盐酸氨溴索与含有羧基的药物能发生反应，导致杂质B同样有加大幅度的增加。请教一下其降解途径。

另外，建议版主可不可以专门开一贴，用来介绍制剂中具体化合物的降解途径。

Ambroxol, (NA 872 Cl) comparative studies of pharmacokinetics and metabolism in rat, rabbit, dog and man. Hammer, R.; Bozler, G.; Jauch, R.; Koss, F. W.; Hadamovsky, H. (Abt. Biochem., Dr. Karl Thomae G.m.b.H., Biberach an der Riss, Ger.). Arzneim.-Forsch., 28(5A), 899-903 (German) 1978. CODEN: ARZNAD. ISSN: 0004-4172. DOCUMENT TYPE: Journal CA Section: 1 (Pharmacodynamics)



Abstract:

Absorption of 14C-labeled ambroxol (I-HCl) [23828-92-4] after oral administration was fast and complete. Elimination half-life of radioactivity in the blood was 20-25 h in rats, dogs, and man and only 2 h in rabbits. This apparent elimination half-life was governed by the disposition of acidic metabolites of I. In man and rabbits radioactivity was excreted almost completely into the urine, whereas in rats and dogs biliary excretion was also obsd. Routes of biotransformation were similar in all 4 species. I was metabolized first to NA 873 (II) [18683-95-9] and finally to dibromoanthranilic acid [609-85-8]. Conjugation of I and metabolites was obsd. mainly in man and rabbits.



上面的文献提到了氨溴索在体内的代谢途径及代谢产物，其中代谢产物NA 873 (II) [18683-95-9] 即为BP上的已知杂质B。

杂质B 既是工艺杂质，也是代谢产物。盐酸氨溴索在甲醛存在的情况下确实会生成杂质B（见附件），虽然你的辅料里面没有甲醛，但辅料的生产工艺呢？辅料生产的环境消毒是否用到甲醛残留？



盐酸氨溴索中杂质DHTQ的分离及合成.pdf(120.01k) 在线查看

　收到短信，过来一下

　　一般已知杂质，有两个途径，1、合成带来的，2、降解产物。我觉得你所附的杂质很可能是合成产物，因为制剂过程中产生这个环状杂质的可能性较小（只是推断，没有检索相关文献）

　　从结构上推断本品为苯胺结构，因此此位容易发生氧化反应。类似苯酚的氧化，一般形成醌式化合物，苯胺的氧化情况略复杂，今天上网没有查到很充分的文献依据，参见：cuturl('http://www.organicchem.com/show.asp?id=17604')但是可以看一下易氧化的氨基酸很多具有类似化学结构。

　　除氧化以外，本品其他部分的结构较稳定，普通条件下不容易发生降解，当然苛刻条件，苯环上的两个溴可能会和羟基发生置换反应，但是需要在非常剧烈的条件下，我不知道碱破坏条件下是否可以发生。

　　短信几次，请你开个新帖，主要是避免版主提到的“挖坟贴”问题，另外就是很多人愿意将帖子按发布时间排序，因此你的帖子很可能埋在一年以前的深度，不利于别人提供帮助。你还比较固执，给我发了这个帖子的链接给我，不过算了，在这回答了吧。

我搜了园子里的帖子和结合自己试验中的体会，可以说，杂质B（成环了）确实主要是在制剂中产生的（原料中很小，才0.03%，但是在制剂中却可以到0.2%，归一化法），因为没查到相关文献，所以搞不清楚为什么。

园中相关帖子见：

cuturl('http://www.dxy.cn/bbs/topic/18087730')（高温杂质B增加，）；

cuturl('http://www.dxy.cn/bbs/topic/19977797')（有关物质分析方法问题）；

cuturl('http://www.dxy.cn/bbs/topic/6272156')（有关物质系统适用性为什么加甲醛）

cuturl('http://www.dxy.cn/bbs/topic/21464709')（酸碱破坏问题）

另外，确实没注意“挖坟贴”这一说，我会注意的。

有意思啊，每次碰到这样的问题的时候，就会强烈的感觉到科学的伟大。

抱歉上午发帖的时候我的态度有点问题。

回头我检索一下，看看是否能帮到你。

越搞越有意思，呵呵。

另外把你的标准发上来，我省着找了，和稳定性试验的该有关物质的变化结果表。