生物制药

目前在做一个某药物的速释肠溶微丸，大概工艺是空白蔗糖丸芯离心造粒预混粉末上药，流化床底喷包衣，HPMC作为隔离，Eudragit®L30-55作为肠溶衣。释放曲线一般在30分钟达到100%，而原研制剂在10分钟时已经100%，所用辅料基本相同，疑为工艺方面问题，Eudragit的包衣方法德固赛的人也来培训过。

上药丸芯的释放能够达到10分钟80%，20分钟100%，虽然没有达到最好，但是每包一层衣（隔离，肠溶）释放就会延后一些，由于离心造粒用原料较多，现在想专门解决一下这两层包衣的问题，怎样才能达到不延后释放，请各位老师分享一下相关的包衣经验，不胜感激。

先看看你素丸的释放度怎么样？在解决了素丸的基础上，尽量减少包衣增重。

我觉得可以从几个方面进行考虑:



1、离心造粒由于是粉末层积在空白丸芯上，因此，药粉的粒径是关键，最好是粉末的粒径在120~160目之间，可以做个对比研究，考察粉末粒径是否对释放有影响。



2、肠溶衣层溶解后，层积在空白丸芯上的药粉也有一个崩解、溶解的过程，因此，在药粉中加入2%~5%崩解剂如（CMS-Na、预胶化淀粉等）可能助于崩解，提高释放速率。



3、如果药物能溶解或混悬在某些溶剂中，可以采用溶液上药法或混悬液上药法，同样可以减小药物粒径，提高释放度，但可能花费时间要多些。



4、考察不同肠溶衣材料对释放度的影响（如HP-55）。



5、在耐酸力合格的前提下，考察包衣增重（或包衣厚度）对释放度的影响。



6、对原研产品进行充分细致的研究，如内容物重、微丸数量、微丸直径、微丸硬度、微丸圆整度，把原研微丸研碎，看是否有空白丸芯，把微丸加热，看是否有异常现象出现。



7、观察原研产品在酸中现象，是否有臌胀、鼓包现象。

我们目前的实验是分两部分进行的，一方面调整丸芯，这方面需求原料量比较大，所以做的比较慎重。二方面就是调整包衣处方，我们现在的问题就是包一层慢一层，想解决的就是如何能不让包衣产生如此大的延后作用，我们的增重也是筛选过，肠溶层20%增重在酸中能抗住1小时，在国外的话就算可以了，不过中国药典规定要在酸中2小时释放不超过10%,跟国外还是有差别，体内试验我们也做过，血药浓度在1小时左右已经开始上涨，说明微丸在体内会有大部分只在胃中停留1小时的，做两小时的抗酸觉得有点苛刻。谢谢老师指点。

多谢老师指点，很详细。

您提到的几个方面我们都已经考察过，我们粒径是控制在120目，不知再细一些会不会有好影响，我们准备试一下，还有就是崩解剂的问题，不知道比较适用于微丸的崩解剂有哪些，我们采用的是小粒径的L-HPC,这方面我们也试用过另外的几种崩解剂，影响不是很明显。不同肠溶衣材料方面我也尝试过一些，可以说研究的比较详细了，就是这个释放度问题很令人头疼。

隔离层的目的是原药中可能存在碱性物质，影响肠溶层的稳定性，这是隔离层的目的，所以只要达到这一目的，并且保证溶出速度快 隔离层使用是么辅料都无所谓了。水中易溶的pvp-k30 PEG系列都很不错而且隔离层包衣液没有必要一定达到百分之多少，只要起到作用就可以了。另外空白丸心粒径越小 其载药量越大，那么含药层也就越薄，其释放也就相对越快。

是否可以考虑离心造粒预混粉末上药改成溶液上药，或者混悬上药，或者在处方中使用一些增溶剂

如果觉得是包衣增重影响了你的释放可以选用信越化学的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）作为包衣材料，此种材料也是肠溶衣，显著特点是包衣增重较小，包衣速度快。微丸一般增重为百分之十几即可达到要求。常用型号为HP-55

首先，你还是应该先解决丸芯的问题，毕竟丸芯的溶出都差了20个百分点。Eudragit 肠溶包衣一般在12%以上都可以耐得住酸。包衣后一般溶出会下降一点，但也不会太多，大概在5～10个百分点，所以我觉得还是应该着手提高丸芯的溶出度。如果粒径减少到一定程度仍不行的话，建议将主药与HPMC，PVP、PEG等材料亲水材料溶解后，喷雾上药，类似采用固体分散体技术，一般可以大幅度的提高溶出度。另外在丸芯处方中加入表面活性剂也是一个不错的方法。祝成功。