生物制药

手上一个仿制普通片剂，需要做溶出曲线比较但是有以下几个条件制约：



1、此仿制片规格有7种，最小的1mg，最大的12mg，跨度较大；



2、在FDA上找到的资料提到7个规格中，有两个处方，处方中辅料种类相同，但是使用比例不同且并未明确指出是哪些规格不同；



3、现在手上只有最大规格的上市品，其它规格都很难购买到；并且也找不到相关的质量标准；



4、主药是难溶性药物，在做中试时已对主药进行了微粉化处理；



5、进行处方研究后，我们选用了最小的2个规格采用了不同的处方；余下5个规格用相同的处方；



现在有几个问题，想请前辈们指教应该如何处理：



1、两个不同处方的溶出曲线是否都能，用12mg上市片的溶出曲线做为参考？如果不行，剩下规格应以什么标准进行溶出度研究？



2、打算对最小的两个规格1mg、2mg都选用小杯小桨法进行测定，但是在缺少对照上市制剂和相关标准的情况下，应该以什么做为参考标准？



3、难溶性主药需要通过稀释1倍才能测定，因此需要取样量为8-10ml并补液，同时在做溶出曲线时要采取5-7个点，而我们定下的标准是100ml溶出介质，取样10ml，稀释1倍。那么在溶出曲线的测定中，新填加的空白溶出液最少也要达到40%以上。这样的溶出曲线是否会产生误差？小杯是否可以达到200ml的溶出介质？（紫外测定溶出度）



4、在对12mg规格进行溶出曲线测定时发现，5min时，上市制剂溶出度可以达到70%以上，而我们的片子，却只能达到55-60%；10-15min时与上市制剂基本相同，但是，在30min以后，上市制剂只能一直保持在75%左右，而我们的却可以达到80%以上，但是相似因子都在50以上。这样的溶出曲线是否可以判定为一致？如果不行，是否还需要我们更改处方？



5、另外在0.1nHCl的溶出介质中，样品的相似因子可以满足50以上，但是在水和ph=6.8的缓冲液中相因似子均不能达到50，是否也说明这个普通片子的处方还需要更改？



其中问题，还盼望各位战友不吝赐教。谢谢大家

我的理解不同规格都可以用买到的一个规格做比较



我的理由是，



1、我检索的一个FDA项目就是新规格与上市规格做了溶出度比较，为同一公司产品。



2、我印象中：FDA的橙皮书中，也有仅有一个规格列入仿制药品标准目录的，其他规格的难不成就不能仿了吗？



3、溶出度是含量的相对值，与规格无关。所以可以做比较。

那应该怎么做？

1·最好用同规格的，溶曲更具可比性。

2·应调整处方使之在至少四种介质中与市售溶曲相似。

3·小规格的参照标准是第三法？测定法是紫外？如果可以自定，建议用一二法，hplc法测，不用稀释，可以增大进样量来测定。

4、5：四条曲线的相似因子需要保持一致以便达到相接近的生物等效性。

Drug Name



Dosage Form



USP

Apparatus

Speed (RPMs)



Medium



Volume (mL)



Recommended Sampling Times (minutes)



Date Updated



Iloperidone

Tablet

II (Paddle)

50

0.1 N HCl

500

5, 10, 15, 30, 45 and 60

08/05/2010

恩，虽然没有把所有规格买到，不过最小规格的市售买到了。

原料的溶解度与文献上的基本一致。

谢谢，这份资料我们也找到了，只是因为我们用了紫外进行测定，针对小规格用相同的方法，测量浓度太低不准确所以我们改用了小杯法来测定小规格。

我们做的这个产品，除了在官方要求的0.1NHCl中的溶解度很好之外，在其它三种溶出介质中的溶解度都很低，而且市售在其它三种溶出介质中的溶出曲线不是光滑的曲线，而是浓度忽高忽低的，是不是我们做的片子，也要模仿成这个样子？