生物制药

各位：

最近在做的一品种（酸中不稳定），是直压型的，辅料有乳糖淀粉，低取代羟丙纤维素，微晶纤维素，滑石粉，二氧化硅。品种在PH4.0,PH6.8，水中和溶出曲线都跟原研药吻合（5分钟时溶出度达80%），唯独PH1.0中，原研药溶出速率缓慢，5分钟的溶出度只有20%，之后就是缓慢上升，15分钟后略有点下降，但之后的溶出度均在70%左右。而我的样品在PH1.0条件下的溶出行为与其它介质中的溶出行为没有异常，只是后来略有点下降（酸中不稳定）。所以，我纠结的是原研产品其它三种介质下溶出行为相似（5分钟溶出达80%），但PH1.0下溶出缓慢。我自己的产品PH1.0下的溶出一下子就是80%，跟原研产品不相似。

请教大家，这是否原研产品中有什么特别的辅料，使得在PH1.0介质下缓慢溶出，而其它介质下迅速溶出呢？我的处方应该怎样调整，才能达到与原研产品相似的溶出行为？

你还应当深入研究处方和工艺，根据你的描述，该制剂应是普通片剂，PH1.0介质下上市品较低，且也是这个时间点之后出现降解，二你的样品迅速释放，这样你就要考虑药理毒理问题，因为你的药物迅速释放，将会达到较高的，可能产生更大的药物副作用，甚至药物中毒，第二个问题是迅速释放后胃部环境药物浓度高，能不能保证药物被迅速吸收，不能迅速吸收，反而有可能加速了药物降解。

你可以用模拟胃液在对比一下试试什么情况？

本人愚见，多多指正！

在酸中的溶出非常重要，因为胃有一定的排空时间，如果在胃排空时间内完全溶出了，那么在磷酸缓冲液的溶出，就体现不了体内的实际情况。

　　影响药物溶出的除了处方和辅料组成以外，还有原料的性质，包括粒径和晶貌，我们做过的一个题目就非常奇怪，晶型相同溶出结果和粒径的结果相反，该问题最后通过更换原料解决了。

　　上次参加CTD的时候，有位老师提到了，酸中不稳定，溶出比被仿制品快的问题。他阐述的观点和楼上的相似，酸中不稳定，降解产物多，这可能是国产药品比进口药品副作用大的一个原因。但是我觉得该观点真是值得商榷。

　　如果酸中降解产物副作用大，为什么原研不做肠溶制剂。难不成原研较低的溶出（假设40%）溶出带来的降解产物可以接受和自制样品（80%）溶出药物带来的降解产物副作用就不可接受，因此原研通过一个粗劣的手段控制副作用，不和常理。这个问题，我觉得可以在园子里专题讨论了。

　　但是无论如何，你酸中的溶出度太快，很可能BE研究上会出现问题。因此最好还是解决溶出过快的问题。

是的，，现在我的问题就是自制片在酸中溶出要比对照片快，因此从溶出曲线看，我的产品最后呈降解趋势，而对照片就是呈缓慢上升至平稳状态。

原料药是同一厂家的。现在就是不知道对照片的处方组成，分析不出究竟对照片是否有什么特殊的辅料使得在其它三种介质下迅速溶出（5分钟80%），却在酸中缓慢溶出（5分钟20%左右）。

不知道大家是否曾遇到过相似的情况，望指点。

大家快帮帮忙啦，，，，项目停止工作中，，万分焦急

原研的是不是包衣了啊？ 会不会用的是肠溶性的包衣材料，只是包衣厚度比较薄，在酸性条件下，阻止了药物的溶出；而在ph4.5 ph6.8 水的条件下对溶出没有影响。

原研并不是包衣片

参比制剂和自制样品在 0.1N盐酸中的崩解现象一致吗？参比呈溶蚀状，而自制样品则是快速崩解 ？若是崩解现象一致，那可能就是原料的问题了。若参比呈溶蚀而自制呈快速崩解，则就是辅料种类和处方上的问题了.

如果是仿国外的药，虽然不能查到辅料用量，但应该可以查到辅料种类的（cuturl('www.rxlist.com')或者FDA的review或者相关专利，如果在日文上市，找到日本上市的说明书，个人觉得日本的说明书比较详细，片重片型什么的都很详细），仔细比较一下自制样品和原研的辅料种类的差异。

API在酸中不稳定，原研在pH1.0溶出缓慢且溶出较少，是否也可能是出于这个考虑呢？

酸中是否降解应该用实验来证明，如果真的降解，那pH1.0的介质是不合适的，你对方法进行了验证吗，比如回收率什么的，否则准确性就存在问题。