生物制药

大规格速释片剂，主药占片重一半，其余辅料为MCC，乳糖，PVP，硬脂酸镁。

乍一看定性处方，就觉得是个普通简单“好做”的产品

溶出曲线大概如下：

时间（min） 溶出度（%）

5 ———————— 70

10 ———————— 75

15 ———————— 80

30 ———————— 90

60 ———————— 100

总结一下，就是前快后慢。不是0级释放，也不像1级释放，倒像是两种颗粒一样。

但从溶出现象可以看出不是两种颗粒，片子属于崩散型，1分钟左右崩散，较细的颗粒和粉末第一时间溶解，然后重点来了，崩散后剩余的颗粒“呈锥形堆状，沉在溶出杯底部中央”，这些颗粒密度很大，只有表层会随桨叶旋转，随后“锥形堆”逐层溶蚀，直到最后60分钟时完全溶解。

虽然自己小试（100片）能做出F2=60的合格样品，但放大后总是不能重现。

而从头到尾，始终做不出像原研制剂那样能够沉在杯底的颗粒！片子崩散后所有颗粒都会随着桨叶旋转而转动，之所以F2合格是将颗粒做的特别硬的缘故。而我也明白如果在实际放大生产中，这种过量加浆是存在隐患的。

想请教各位，是否遇到过这种溶出行为的片剂，如何制出这种溶出行为的颗粒？

回过头来看一下，开始怀疑原研公司是故意把15′时的溶出度控制在85%以下，也算是个不大不小的技术壁垒吧。

粘合剂呢？

从你的介绍上面看，粘合剂想办法估计行不通，可以考虑在辅料上做文章，选择一些比重、密度较大的辅料，如磷酸盐辅料；或者在MCC与乳糖的比例上想办法，可以加大MCC的用量，应该可以做到。选择密度较大辅料，完全可以达到15分钟前使其溶出不完全，但不要用量过大，否则会不能完全溶出；MCC用量超过一定量后，会迟滞前期的溶出，这是通过MCC与乳糖比例的变化，也可以达到你说的的15分钟前溶出不完全。但根据现象描述，我觉得前一种可能性更大。

我看也是 颗粒过硬的原因，建议你用一定浓度的乙醇制粒，可以使颗粒疏松点。

其二，颗粒做细一点，30目左右合适。

崩解后沉于底部，在国外的上市品中这种现象很普遍吧，但是没遇到一开始就崩解很快的。

市售品制粒估计用的是剪切制粒，制的粒又细又沉。两次制粒看看效果是不是一样，但粘合剂不要多加。

处方中没有崩解剂吗？

1.MCC和乳糖都是常用的辅料，就看你怎么加了，你是内加还是外加？比列又分别是多少？

根据你的描述，看来你所制的颗粒细粉可能比较多，且颗粒密度较蓬松。

能把你的制剂和原研的溶出一起贴出来看下吗？

2.你处方中的PVP不知是怎么用的？配成溶液加入，是否可以提高浓度，延长高效湿法制粒时间，让颗粒密实一点。



另，你所描述的“崩散后剩余的颗粒“呈锥形堆状，沉在溶出杯底部中央”，这些颗粒密度很大，只有表层会随桨叶旋转，随后“锥形堆”逐层溶蚀，直到最后60分钟时完全溶解”是指的原研制剂吧，这么看来，沉在底部的应该是水不容的MCC，你可以将原研制剂溶在水里，抽滤不溶物，称重，确定一下MCC的用量，给你做处方设计也是一种参考。

还有一种可能，你的原料药的粒径与原研制剂不同。粒径不同则溶解度也不同，这样，影响溶出的就不是颗粒大小的问题了，而是API的粒径，粒径大则溶出慢，粒径小则溶出快。

可能我表述的不是很清楚，我的自制品大多数在5分钟时就会达到90%以上的溶出度

而比较慢的自制品，则在5、10min处，低于市售品很多

而非是单纯的15分钟前控制溶出速度

PVP用量在5%以内时，崩解基本都没有问题（3min以内）。MCC本身就有崩解剂的作用。

曾以为是二次崩解速度过快的原因，但是原料药与乳糖、PVP一起制粒所得的颗粒，外加MCC后压片，在溶出杯中崩散后的颗粒很快就会完全溶解（5Min左右）。

我的颗粒都是尽可能硬了，手工过筛时会有轻微粘筛。即使是这样的颗粒，崩解后仍然是“悬浮”的状态，而不能沉入杯底，悬浮的结果是颗粒随桨叶转动，后续溶出速度比市售品快。MCC的用量试过，与乳糖比例应为2：1。

PVP干粉内加，加水制粒的效果更接近于市售品，做浆得到的颗粒压片后崩解为溶蚀型而非崩散型。

关注中。

我也曾经遇到过这样的问题，我是小规格的，主药极易溶于水，只占处方量3%。市售崩解后沉在杯底，少许表层物料会随介质转动，一直都没有搞明白市售是怎么做的，也一直没有做出它的这种现象。