生物制药

目前正在做一个难溶药物，处方如下：片剂

API（微粉化5微米左右）、乳糖、MCC、L-HPC、羟丙纤维素（用作黏合剂，占8%，用量似乎挺高的）、MS，水做润湿剂，可能由于羟丙纤维素的量比较高，对水的用量要求高，当用量稍微高时，崩解就不合格。溶出条件PH6.0，900ml，50rpm，30min中75%，现在原研溶出88%，而自己的溶出才50%-60%左右，相差甚远，原研处方中换用到微粉硅胶，其他辅料同上，是不是微粉硅胶起到一定的助溶作用，API对pH依赖，酸性条件中易溶，但不稳定，碱性条件中不溶，但稳定，大家帮分析分析有什么方法可以提高溶出，且稳定性又好。

可以试试增加崩解剂的用量，同时表面活性剂的用量也可以增加。

这个处方几乎不动了，已经报资料了，工艺上大家有什么好的建议吗？

目前工艺：先API、乳糖、MCC、L-HPC、羟丙纤维素，混合，用水做润湿剂，制粒（20目），干燥整粒，加MS总混，压片。

你的处方已经报资料了，那么工艺肯定也是报资料了，难道还能修改吗？

工艺是已经报资料了，相对变更工艺要比变更处方要容易吧

我做过你说的这个项目，原研有2个规格（2mg片重为60mg；4mg为120mg），原研处方中所用辅料为乳糖、微晶纤维素作稀释剂；羟丙纤维素作崩解及粘合剂剂；硬脂酸镁作润滑剂；二氧化硅作助流剂。原研产品溶出曲线检测（浆法，900ml，PH=6的缓冲盐为溶出介质），掉到溶出杯后，是一点点的溶解，而不是马上崩解，30min取样时已溶解完全。



这个项目溶出度很难做，根据原研产品的现象推测，处方中水溶性辅料较多，就是说处方中乳糖的用量较多。因为原料较轻，再加上溶解性又差，一旦崩解后主药马上就漂在液面上了，导致溶出度偏低的主要原因；我试过将原料与乳糖（1：10）研磨、原料微粉化、处方中增溶剂（十二烷基硫酸钠、吐温80、泊洛沙姆-188），加泊洛沙姆-188可提高溶出，曲线与原研产品相接近，计算f2=75，但稳定性较差，因泊洛沙姆-188熔点较低所致，其余均不能提高溶出度。所以一定将片剂做成溶解性的，控制崩解时间，先与原研产品的溶出现象做一致了。



因为这个项目的限度30min大于75%，原研产品后期也没有完全溶出来，将原料微粉化（粒径控制在5微米，90%以上即可），85%的乳糖（200目），5%的微晶纤维素，混合均匀，用2%HPC水溶液为粘合剂，制软材，烘干，外加0.5%的硬脂酸镁和0.5%的二氧化硅即可。现象及溶出曲线与原研产品能吻合，f2=80左右。为了控制片剂的崩解不要在处方中加LHPC。我个人推测原研产品工艺为粉末直接压片，我也试过粉末直接压片，因片重较小，对辅料要求比较高；用速流乳糖可以解决片重差异问题。

谢谢您的建议，我做过粉末直压的，崩解太快，溶出度不好，也就50%左右，你们就照着你说的那个处方，现在溶出度一直没问题，合格吗，能达到多少？

羟丙基纤维素用作粘合剂，是高取代吧。日本处方这么用的居多。目前有高取代羟丙基纤维素的合法来源吗？

日本曹达的，有进口注册证

API的量有多少？如果量少的话可以溶解后和其他辅料混合后制粒，一般难溶性的API溶解后加入制剂中都会增加溶解性的，但量大的话就不适用了。