【讨论帖】疫苗研发的新思路

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标题:【讨论帖】疫苗研发的新思路

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发表于 2014-8-5 18:19 资料个人空间短消息加为好友

小中大

相关疾病：
传染病
最近在动物科学版块里,
提出了与此类似的一个问题,
现在免疫学版再次提出,
希望能与免疫学的各位(高手)共同讨论,达到共同学习进步之目的.
目前疫苗研究有那些方法,
以及目前可以用于疫苗研究的有哪些新的思路?
因为,本人相信,目前来说,
疫苗仍然是控制疾病,
尤其是传染性疾病,
最重要的手段之一.
但,似乎目前的疫苗研究并不想人们想象的那样容易.
请各位战友来聊聊自己的看法,和一些突发其想的主意,
说不定,你的想法就是一个崭新的思路.
如下具体问题是我关心的:
1.经典的免疫学理论指导目前的疫苗开发是不是仍然有效?是不是需要发展新的理论?
2.目前成熟的疫苗似乎大多数是全病原体疫苗, 部分病原体(能诱导产生有效免疫反应的部分)制疫苗的缺点是什么?
3.短时间大量生产疫苗的瓶颈问题是什么? 有什么方法或例子可以借鉴?

eric930[使用道具]
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发表于 2014-8-5 18:19 资料个人空间短消息加为好友

小中大

相关疾病：
癌症自身免疫性疾病传染病
谢谢楼主提出的很好的话题：
个人谈几点看法：
１，免疫和疫苗：牛痘接种的成功，琴纳叩开现代免疫学大门．疫苗和免疫之关系，个人来说：首先，疫苗研究丰富了免疫学理论的内容，推前一点，牛痘接种（当然当时他它还没有疫苗这个名字）的成功，促使科学家去挖掘这其中潜在的奥秘，慢慢地他们找到了证明它至所以成功的理由，＂免疫＂一词也由此诞生．免疫学也开始了它飞速发展的历程，今天来言，疫苗研究中的种种现象在进一步阐明我们经典免疫学的原理同时也极大丰富了经典免疫学的知识（登革热和蓝耳病的C-ADE，DNA疫苗的交叉提呈等等）另外也对经典免疫学产生了很多挑战．这些无疑对促进免疫学的发展起到了极大的作用，其次：免疫学理论更为疫苗的研制提供了理论基础．从免疫学的角度来说，一种有效的疫苗应该能够激发机体广泛的免疫应答，体液免疫和细胞免疫，全身免疫和黏膜免疫，这一点也一直是我们疫苗研究者努力的方向（当然个人觉得在细胞和体液免疫两手都要抓的情况下，还必须要有一个偏向的问题，Th1 or Th2　or Treg?，或许只能看是什么病原体或者什么疾病了，呵呵）．特别值得一提的是随着免疫学的发展和人们在疾病压力下的努力,一些新兴疫苗开始出现,疫苗的责任也不只在防病,已经开始延伸到治病,甚至防治兼具的效果,一些针对慢性感染,恶性肿瘤,自身免疫性疾病的治疗性疫苗.已经进入临床实验阶段.疫苗强大功能的理论来源永远源自丰富的免疫知识
２，虽然各种新型疫苗（多肽疫苗，载体疫苗，DNA疫苗等）在理论研究或者实验室水平上都显示出了很好的效用，但是有一点可以看出目前应用中的疫苗还是主要停留在一代疫苗和二代疫苗，可以说明两个问题：其一，新型疫苗的应用还存在瓶颈（比如多肽疫苗的低免疫原性和规模化生产问题，载体疫苗的抗载体免疫，以及DNA疫苗在人体内的低表达和安全性问题等等）这些问题则需要在长期的跟踪检测中才会慢慢发现并慢慢得以解决．其二，相对与以前来说，在＂以人为本＂社会理念下，安全性问题显的比以前更为重要，疫苗的审批把关严度也接近苛刻．当然这也是件好事了，但是从某种程度上还是限制了疫苗的设计和研发．其三，与传染病的抗争是人类生存的一个永恒主题，在人类免疫系统尤其是在各种疫苗激发的进入全面备战状态的免疫系统的选择压力下，各种病原体更是获得了各种迷惑机体免疫系统的面具，这也进一步加大的疫苗研究的步伐，尽管各种所谓的广谱或者超级疫苗也时时涌现，个人觉得任何广谱或者超级疫苗的作用都只是暂时的．疫苗开发之路还很远．
３，疫苗的短、平、快生产和规模化问题：诚然各种先进设备的引进给疫苗的规模化和产业化带来了很多便利，但是当前疫苗的规模化生产问题确实是很多疫苗（重组疫苗，病毒类疫苗等）的一大阻碍，比较突出的则是动物细胞（杂交瘤细胞、CHO细胞、昆虫细胞等）大规模培养技术．近年各种生物反应器的应用为细胞的大规模培养提供了很好的平台，但是其中的各种反应条件和技术工艺很需要我们去进一步摸索改进并优化．
只是个人一家之见，希望更多的朋友加入讨论之中！

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发表于 2014-8-5 18:20 资料个人空间短消息加为好友

小中大

相关疾病：
肿瘤
其实穿代细胞培养是可以解决短时间进行大规模疫苗生产的问题.
但,许多传代细胞因为其肿瘤危险而无法进入疫苗生产领域,
好像只有vero 细胞目前可以.
还请更了解这方面情况的战友来聊聊.

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发表于 2014-8-5 18:20 资料个人空间短消息加为好友

小中大

相关疾病：
流行性感冒
谢谢楼上站友的大力支持.
也希望更多的战友参与讨论.
有时候,具不同知识背景同志提出的看似怪异的想法或提出的问题,
可能就是启发他战友的金钥匙!
所以,请路过的战友积极发表自己的见解.
本人在前2006年前主要做反向遗传，现在主要做疫苗研发方面。
二者是有一些交叉点，比如疫苗学里，就有一个叫反向疫苗学。
所以，本人更愿意往反向疫苗学做一点点阐述。
经典的免疫学提倡用病原体灭活或致弱后来做疫苗，这个是全病原体类疫苗，临床上，这种类型的疫苗至今仍然是主力军！部分病原体做成的疫苗则似乎多还处在研究阶段。
反向疫苗学也多用在部分病原体疫苗上，比如，分析基因序列后，扩增并表达一段保守且能诱导强免疫反应的蛋白抗原，加上一些佐剂等（提高免疫原性），制成疫苗。反向疫苗学方法也用在全病毒疫苗制备上。比如流感（呵呵，我是做流感多些。。。），就是置换表面基因HA，NA 后拯救出重排的病毒做灭活苗活冷适应苗的。
但是，这些方法仍然没有脱离经典免疫学理论的指导。
即，让机体事先接触抗原，机体然后产生抗性（特异性抗体和T细胞）抵抗病原入侵。
具体：通过实验，筛选出保护性好的抗原或病原体，大量扩增制备疫苗，疫苗接种，诱导机体产生抵抗特定病原体的抗体活细胞免疫。
如果，我们仍然是在这个理论下进行研究，那也还只是一些完善工作。
当然，完善工作也很艰巨和不简单，
在下先建议大家深入探讨如何完善目前的疫苗研究。
所以，大家请畅谈自己知道的疫苗制备方法，指出其优劣。

toy[使用道具]
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发表于 2014-8-5 18:20 资料个人空间短消息加为好友

小中大

疫苗研发，也是我目前感兴趣的部分，想简单谈一下自己的看法。
疫苗研究的关键，是建立在对免疫机理的理解基础上，而针对不同疾病的疫苗研发，详细了解其免疫机制和具体的信号代谢网络，将是一个关键因素，是设计的基础和以后成功的关键。比如，阻断PD1信号途径，可以有效激活免疫耐受状态的T细胞反映等。
另外，在机理上设计的成功，后期的质量控制，代谢途径，定植位点等，都是关键。因此，目前开发基于特异有效的载体平台，也是疫苗的一个特色。比如，ghost，等

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发表于 2014-8-5 18:21 资料个人空间短消息加为好友

小中大

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流行性感冒感染
确实，反向疫苗学现在也不算是个太新的名词，只是随着生物信息学，分子生物学等技术的发展才得以出现，也可以说是相对与传统疫苗开发上的一大进步。目前在研的大部分疫苗走的也是这条路线，与传统疫苗学相比,它具有省时、省力、经济而有效的优点，基于反向遗传技术开发的新一代流感疫苗可以说是典型代表。但是有一点，反向疫苗学疫苗的研究目前还集中在蛋白为疫苗靶点的基础上，对于一些多糖抗原为疫苗靶抗原的疫苗研究目前还没有很好的措施。
就如何完善目前的疫苗研究，个人觉得：
1，源于人工，更近天然：分子生物学的发展给了我们”制造”各中病原体的抗原蛋白（靶抗原）甚至活病原体（流感）的机会，但是在这方面我们需要做的则是让他们（表位，多肽等）的结构能够更接近与病原体的水平。让他真正的能够做到模拟“感染”之作用。
2，加快新型佐剂开发：佐剂的功能在以前我们或许是有些忽视，但是新近的很多研究表明佐剂在除了以在增强疫苗免疫原性（如DC靶向提呈），促进免疫细胞分化成熟，在诱导免疫应答倾向（Th1 or Th2),甚至在改变特异性T细胞克隆群等过程中都发挥了重要作用，疫苗界由此也掀起了一场开发新型佐剂的激烈战。新型佐剂开发也是疫苗研究的一大热点。
3，疫苗辅以调理：Treg的出现，也为疫苗研究者提供了增强疫苗效率的机会，目前已经很多疫苗（特别是肿瘤疫苗）的基础研究已经开始把靶点指向Treg这一个小群体，那就是如何去“压制”抗原特异性Treg的免疫负调作用。既然这只是一个小例子，但是确是给我们指明了一个方向：如何去调节免疫系统让他更好的去对疫苗产生反应，增强疫苗的效力。
4，寻求最佳疫苗免疫途径。
欢迎大家继续讨论！

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小中大

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感染
高效佐剂的开发是条路子.
事实上也有许多牛疫苗公司在做这个方向.也有一些成熟的产品了.
因为,如果用更少量的抗原(蛋白)配与合适的佐剂也能诱导机体产生高免疫保护,
那就是间接的提高了抗原生产能力.
这对突发事件时，短时间生产大批量疫苗是非常有意义的.
不知哪位战友对佐剂有研究.
另外,BMSLJIAN 提到的"让抗原(表位，多肽等）的结构能够更接近病原体，即让疫苗用抗原能真正的能够做到模拟“感染”之作用。" 也是一个非常好的思路.
但不知道具体如何进行设计?
比如,是表达系统的改变还是其他?
还请对此熟悉的战友发表见解.

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发表于 2014-8-6 17:43 资料个人空间短消息加为好友

小中大

QUOTE:

原帖由 kent 于 2014-8-6 17:43 发表 bbcodeurl('http://bbs.antpedia.com/images/common/back.gif', '%s')

针对楼主提出的问题，我在这里以我的亲身感受描述一下。
我从事疫苗研发时间补偿，而且是在国内公司工作，国内现在疫苗研发甚至扯远一点，在疫苗大规模制造上的瓶颈我觉得在如下几个方面：
1，生产技术落后。国内现在大多数还处 ...

非常实际的问题!!!
这个是我们纯研究人员可能不擅长或比较欠缺,,,
鼓励这样的战友发言!
说到生物反应器道路和细胞工厂. 生物反应器无疑是非常诱人的,但,也正是楼上提到的,产量和纯度的问题.
比如,据我所知, 好像国内的浙江大学等单位就有用桑蚕蛹做表达系统做疫苗的.
这个应该避规了穿戴细胞系致瘤危险,产量也很高,成本也便宜,
但怎么提取和纯化呢?
产品有没有进入临床呢?

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发表于 2014-8-6 17:44 资料个人空间短消息加为好友

小中大

相关疾病：
流行性感冒
龙博士提出这个TOPIC，不管是在国内还是在国外，都是疫苗领域中的科研工作者最为关心和最想解决的事情。但往往令人失望的就是，没有任何一种疫苗是UNIVERSAL的，或没有人能保证对任何一种传染病能100%PROTECTION。包括对于流感病毒来说，这段时间有很多关于M2 UNIVERSAL VACCINE AGAINST INFLUENZA A VIRUS的文章，对我们人的应用前景，我看看可能不会比全病毒灭活疫苗能好到哪里去，对我们兽医来说，我想可能没有人会用这样的UNIVERSAL VACCINE。
就我的认识来说，免疫学的经典理论可能还要长期指导传统疫苗或现在新型疫苗的设计和发展。譬如，多少年之前，对于HIV 的防制，一窝蜂的认为体液免疫最好，美国的多少大牛们因为支持了这个观点，而获得的很多GRANT，但事情是瞬息万变的，现在在美国，好像细胞免疫站了上风了，先前那些认为能够诱导很好的NEUTRALIZED ANTIBODY，就能预防HIV/AIDS的人现在也没有底气反驳了。但是真的抗原能诱导T 或B 细胞产生免疫反应，就一定能很好地预防HIV？可能谁也不敢这么说。防控某一种疾病，疫苗应该是最有效的手段之一，但也是受到很多因素的影响，就像上面的一些朋友说的，免疫原性，免疫途径和方式，抗原递呈，佐剂等等。
怎么办呢？我们都希望利用最先在的技术手段，集所有优点于一种疫苗上，行吗？我看也不可靠，什么东西都有个此消彼长的功能，就行药物上的配伍禁忌。就我知道的而言，一个PI在流感的疫苗上试了所以市面上很多的佐剂，像什么TB, MF95, CpG, Flegalin,等等，左后也搞不清楚那个更好，反而把自己弄糊涂了，有的刺激体液免疫，有的刺激细胞免疫。呵呵。
说了这么多，我的观点是，我们还是要立足免疫学理论，做好疫苗诱导免疫反应的具体机理。然后有针对性的设计疫苗。我现在挺感兴趣的包括：1. 现在一些PIs 做的关于T and B memory机理方面的东东。这些对疫苗的免疫原性，途径以及持续期都会有指导性的作用。
2，抗原递呈。上面的朋友也提到的DC在抗原递呈过程中的作用，direct presentation and cross presentation, 那个发挥主要作用，就我看得文章，我还不知道，但可能也有科学家已经解决了。3. mucosal immune or innate immune that are old topics I do not want to talk here. 4. Treg, 有点热门，但不在我现在的研究范围内，知道甚少。
这些纯粹纸上谈兵，欢迎畅所欲言。我也很有兴趣看到更多的关于疫苗工艺化的帖子，那也是疫苗应用的重要一个环节。

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