小中大【讨论帖】抗体-药物偶联剂（ADCs）的研究进展与产业现状
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抗体-药物偶联剂（ADCs）的研究进展与产业现状
今年上半年，美国FDA先后批准两种抗体-药物偶联剂（Antibody-drug conjugates，以下简称ADCs药物）上市，分别为Seattle Genetics公司的Adcetris TM和罗氏公司的Kadcyla?。与此同时，据《自然·药物发现》杂志统计，2009-2010年共有7种ADCs药物，2011-2012年至少有17种ADCs药物进入临床研究阶段。目前，在世界范围内进入临床研究的ADCs药物累计已达三十余种。ADCs候选药物在数量上已经超过同为“改型抗体”的双特性抗体、抗体片段等类别，成为单克隆抗体药物，尤其是肿瘤治疗用单抗的研究热点与发展方向。
ADCs药物的概念由来
单克隆抗体用于肿瘤靶向治疗的概念由来已久。一百年多前，德国免疫学家保罗·欧立希（Paul Ehrlich）最早提出单克隆抗体的“黄金子弹”学说，即：利用单克隆抗体对抗原的特异性结合实现对癌变细胞的靶向治疗。同时，保罗·欧立希也是临床上化学疗法的创始人，其发明了治疗梅毒的坤试剂“606”，开创了使用化学药物杀伤病原菌的治疗策略，并因此获得诺贝尔医学奖。
近一百年间，基于抗体的免疫疗法与基于化学药物的化学疗法，一直是临床上癌症治疗的两大治疗策略。抗体药物以肿瘤细胞过度表达的抗原her2、EGFR、CD20 等为靶点，多种治疗性单抗（曲妥单抗、西妥昔单抗、利妥昔单抗）已经在临床上取得巨大成功。化学疗法也先后出现了遏制肿瘤增生的烷化剂（氮芥等）、抗体代谢剂（氨甲喋呤等）、抗肿瘤抗生素（阿霉素等）多种药物。
在临床实践中，治疗性抗体虽然靶向性强，但是由于其分子量大对于实体瘤的治疗效果有限。小分子的化学药物虽然具备对癌细胞的高度杀伤效力，却也常常误伤正常细胞，引起严重的副作用。因此，在癌症治疗的临床实践上，常常互补的使用“化学疗法”和“免疫疗法”。
临床上的需求为制药界研发抗癌药物提出了新的挑战。能否直接构建“抗体-化学药物偶联剂”，利用抗体对靶细胞的特异性结合能力，输送高细胞毒性化学药物，以此来实现对癌变细胞的有效杀伤。在这种药物设计的构想中，抗体成为定点输送化学药物的“生物导弹”，化学药物则是“生物导弹”具有杀伤效力的“战斗部”。如果ADCs药物的成功面世，它将能协同发挥抗体药物和化学药物各自的优点。
此后，随着基因工程抗体制备技术的成熟，以及新型化学连接技术的出现。抗体-药物偶联物的概念逐渐变为了现实。上世纪六十年代，ADCs药物的功效开始在动物模型中进行验证。八十年代末ADCs药物开始进入临床研究阶段。2000年，第一个ADCs药物MylotargTM经FDA批准上市，用于治疗急性髓系白血病。
ADCs药物的技术特点
ADCs药物由重组抗体、化学药物及“连接物”（Linker）共同构成。ADCs药物的开发涉及：药物靶点的筛选，重组抗体的制备、“连接物”技术开发以及高细胞毒性化合物的优化等四个方面，上述四个方面任一个环节出现问题，都会影响到ADCs药物的安全性和有效性。
ADCs药物的靶点：ADCs药物靶点选择的原则是，应为肿瘤细胞特异性表达，或过度表达的抗原。这样方能确保ADCs药物在机体内的靶向性。目前在研的ADC药物靶点几乎涵盖了所有已经确证的药物靶点，除了已有上市抗体药物靶点，如Her 2、EGFR，CD19、CD22、CD70等，诸多新型靶点如：SLC44A4 (AGS-5)、Mesothelin 等也成为ADCs药物的作用靶点。
ADCs药物使用的抗体：抗体在ADCs药物的作用在于精确“制导”，高细胞毒性的化学药物连接抗体后，可精确锁定靶细胞。抗体的优化也可大幅降低ADCs药物的非特异性结合,延长ADCs药物在血液中的半衰期。
ADCs药物的连接物：连接物实现抗体与化学药物的连接，在ADCs药物进入靶细胞前，它能确保偶联药物的完整性。而一旦ADCs药物进入作用靶点，连接物又要确保化学药物的有效释放。所以，ADCs药物连接物的解离与否，直接影响到其药代动力学。
ADCs使用的化学药物：目前ADC使用的化学药物主要有三种，微管蛋白抑制剂（美登霉素）、烷化剂、和DNA小沟抑制剂（烯二炔类抗生素）。这些化学药物与传统的化疗药物相比，对癌细胞具备更强的杀伤效力。通常平均四到六个分子的剂量就可实现对靶细胞杀伤。此外，ADCs药物偶联的小分子化学药物，进入人体后应不具有免疫原性。
