【求助】关于疫苗学的一个统计问题

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标题:【求助】关于疫苗学的一个统计问题

bojitu[使用道具]
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发表于 2014-8-28 17:29 资料个人空间短消息加为好友

小中大

本人是搞生物统计，但对一些医学和制药方面的知识还有有些欠缺。最近我接手了一个关于猪流感的试验分析，用的是VLP（Virus Like Particle）疫苗，据称要比现在市场上的Egg-Based的疫苗要有前途。试验的目标是三种病毒：H1N1,H3N2和XXX（名称忘了），所以全称为一种Trivalent Seasonal Influenza VLP Vaccine。
试验为三组，安慰剂组（Placebo），小剂量组（15 mcg/strain或总共 45 mcg）和大计量组（30 mcg/strain或总共 90 mcg），每组大约150人，试验一共450人。双盲设计，分两阶段，22天的短期分析和3个月的长期分析。统计分析的终点变量（Endpoints）为血凝抑制滴定量（HAI Titer，Hemagglutination Inhibition Titer），大致是1：10，1：20，1：40，...之类的测量。其他的辅助统计分析终点变量包括Seroprotection率（即每组有多少人在第22天达到HAI titer ≥ 1:40的比率）和Seroconversion率（即每组有多少人达到HAI titer在第22天相对于基期有3倍增长的比率）。目前的分析方法是逐个病毒分析，即
（1）对H1N1而言，Seroprotection率在安慰剂组为5％，小剂量组35％和大剂量组60％；
（2）对H3N2而言，Seroprotection率在安慰剂组为4％，小剂量组50％和大剂量组75％；
（3）对XXX而言，Seroprotection率在安慰剂组为1％，小剂量组44％和大剂量组65％。
Seroconversion率同理。
那么我的问题在于，一个综合的Seroprotection率（或Seroconversion率），即将3个病毒的比率加权起来，看3个组之间的比率是否不同，譬如安慰剂组为3.1％，小剂量组48.9％和大剂量组69.7％。这么做在免疫学上有意义吗？或者换个话题问，在设计Trivalent Vaccine的时候，是不是考虑到了3个目标病毒之间的可能关联性，即如果对H1N1有效的话，那么至少对H3N2和XXX也是部分有效的。
罗嗦了半天，不知道网友是否看明白了我的问题。注意的是我提到的加权并非简单的加权，而是要通过比较复杂的统计计算才能得到。如果免疫学上没有意义，那么统计上再做下去就没有意义了。多谢指点！

any333[使用道具]
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发表于 2014-8-28 17:29 资料个人空间短消息加为好友

小中大

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我可能看的不仔细，不过我觉得你这么做在实际工作中是不对的。
可能你就是做统计的，不了解病毒学。你这个疫苗是三价，也就是有三个抗原成份，但实际上，从病毒学来讲，你总共有H1,N1,H3,N2还有你忘记说的xxx我暂定认为也是一个流感病毒（通常流感病毒分类都是HN这样）。你所分析的疫苗里有六个抗原，而且这六个抗原各不相同，之间是否存在交差保护（Cross seroprotection）应该通过试验证明，如果没有，那么你想通过加权或者其它方式得出一个疫苗总的保护率我觉得是非常荒谬的。因为你如果得出一个综合的血清保护率的话，也是针对这三个型别的病毒，可能这个综合的结果对某个病毒，例如H1N1是高于其实际获得的保护率，而对其它病毒型别，例如H3N2低于其实际获得的保护率，这样就存在偏差。建议你可以得出最大保护率或者最小保护率，平均保护率这些数值。
因为这次是H1N1爆发的猪流感，可否记得，前些年热炒的是H5N1，所以，下次爆发什么类型的流感病毒，是不是H1N1，现在很难预测。你得出的综合血清保护率也容易让人产生误解，就是这个三价苗中未包含的流感病毒型别也有保护效果。

bojitu[使用道具]
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发表于 2014-8-28 17:29 资料个人空间短消息加为好友

小中大

回复 #2 any333 的帖子

相关疾病：
流行性感冒
多谢你的回贴，感觉真是获益匪浅呀！
我在开始读Protocol的时候，就对这种三价疫苗有疑问，不是非常清楚为什么要用不同的三种流感病毒的组合。如果对这三种病毒（或是yangernan提到的六个抗原）之间没有相互作用的活，那么为什么要选择这三种疫苗做组合？可以任意三种疫苗做组合吗？可以是四种，或是更多做组合吗？其实统计上的验证和疫苗学上的验证是相互补充，相互验证的，这也是我做分析的出发点之一。
另外，综合保护率只是一种总体特征的描述，单个型别的病毒的保护率可以高于或是低于这个综合保护率，只要是在合理的变动范围内，综合保护率是可以代表单个的。这和统计学上样本平均值用来估计总体特征是一个道理。事实上，不同的试验结果可能在单个型别的病毒的保护率变化较大，但综合保护率应该基本上保持稳定。当然如果，几个试验都能证明某单个型别的病毒的保护率恒高于或恒低于综合保护率，则是另外一个课题了。

wiwi[使用道具]
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发表于 2014-8-28 17:31 资料个人空间短消息加为好友

小中大

我是刚刚踏进疫苗领域的，看了两位的讨论，觉得很感兴趣。弱弱的问一句，我一直也很奇怪，多价疫苗的设计思路是怎么样的？是不是在设计联合思路之前就要一一验证其交叉保护性？还是先设想xxxyyy、xxyyzz诸如此类的联合再去验证其保护性的？问得不对，别笑话，我在努力的学习这方面的知识，我身边同事这方面都没有经验，因为我们公司一直做血液制品，疫苗只是尝试。

youreyes[使用道具]
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小中大

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细菌性肺炎白喉百日咳
通常有两种制备多价疫苗（也可简单理解为联合疫苗）的思路，如果是一个疾病，如细菌性肺炎，单价疫苗（含有单个型别细菌）无法覆盖主要使人群感染的所有肺炎球菌，那么就可以设计多价疫苗来弥补这一不足。如果目的是通过减少免疫接种次数而同时使受种者对多个疾病具有免疫力，例如白喉百日咳破伤风疫苗，那么也可做成联合疫苗进行免疫，从而减少免疫接种次数。

bojitu[使用道具]
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小中大

这就是我确切想知道的多价疫苗的原理。因为我的这个客户研制的这个VLP（Virus Like Particle）疫苗只有一个编码代号，但就这个疫苗做了好几组试验，从2年前起开始做，到现在已经有3个Phase II了，而且全是双盲随机设计，由我的一个同事设计的随机分布表，但属于高度保密的内容，几年之内还有将近10个类似的试验逐步进行，都是围绕这个疫苗换不同的病毒组合。最多的当然是H1N1。应该说其研制成本是巨大，从早期的实验室处理到最终的上市要经历大约10年的时间或更长。从统计学的角度来看，如果单独只看某个试验的某个病毒的免疫效果，无疑是一种资源上的浪费，或是低效的统计方法。不幸的是，即使从目前的统计文献上来看，对有联合效应的平均保护率的方法不是很成熟。虽然我看到过别的研究领域有类似的方法，但就疫苗学而言几乎是片空白。所以我才产生疑问，是不是对有联合效应的平均保护率不是多价疫苗的研究对象，或是各个病毒之间的可能相互作用理论上就不存在，因此就没有统计学家在这个领域做深入的探讨了呢？如果哪怕有那么一点相互作用的可能性，那么我相信做下一步深入研究还是很有前途的。

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发表于 2014-8-28 17:31 资料个人空间短消息加为好友

小中大

相关疾病：
病毒性疾病
我看过国外疫苗临床试验的一些相关材料，在国外疫苗临床试验的总结中包括了统计学，包括疫苗功效，有全身和局部不良反应率等，但没有看到过平均保护率这个概念。所以，从你提出这个问题开始，我就觉得可能是一个中国人的概念，或者是你的客户创造出来的这么一个概念，他可以用这个概念来忽悠政府和老百姓，即搞出来一个平均保护率，来表明这个疫苗如何如何。
就我知识所限，我认为平均保护率可能不适用于联合疫苗。
同时，你提出来的各个病毒之间可能相互作用，不知道你所指为何。如果是指一个病毒诱发的免疫反应即诱导出的抗体可以保护受试者免受另一个病毒的感染，那么在病毒学方面是有这个理论，有些疫苗就是根据这个理论设计出来，来预防一类或若干病毒性疾病。如果指病毒和病毒之间的相互作用，我想即使有，对人类也没什么研究的价值，因为人类主要目的还是预防病毒性疾病，而不是研究病毒和病毒之间的作用，也离你对疫苗进行统计学评价相去甚远。
你说的这些我已经基本明白你的客户到底想做什么了。因为流感病毒是一大类病毒，这类病毒之间没有交差保护，因此只能做多价疫苗。而多价疫苗又存在一个配比的问题，因为只有疫苗所含型别与流行株相似，才能提供保护，而每年流行通常只会是一个优势株（前些年是H5N1，现在是H1N1，最近香港是H3N2）。一旦疫苗不含有大流感流行株（大流感的流行株目前任何人无法预测，季节性流感每年由WHO发布），那么对当下的流感大流行就是白费，一旦接种一点预防作用都没有，甚至可能加剧病毒的变异。我认为你可能无法满足他不切实际的需要。

jebel[使用道具]
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个人认为流感的多价苗没有一点意义！完全没有必要做多价苗。