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标题:【转帖】【分享帖】制药技术精华帖汇总(二)

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【转帖】【分享帖】制药技术精华帖汇总(二)

正交试验法优选香砂养胃丸最佳打光工艺



目的:对香砂养胃丸的打光工艺进行优选。方法:采用L8(2)7正交试验,选择乙醇浓度、乙醇用量、包衣锅转速、基丸装量、四氧化三铁/滑石粉用量、打光时间6个考察因素,以打光后丸剂外观、水分含量为指标,优选打光工艺。结果:最佳打光工艺为:乙醇浓度30%、乙醇用量100ml、包衣锅转速40r.min-1、基丸装量3.5kg、四氧化三铁/滑石粉用量5%、打光时间60min。结论:优选的打光工艺稳定可行,可用于实际生产。
香砂养胃丸是《中国药典》2010版一部收载的品种,由木香、白术、茯苓、醋香附、豆蔻(去壳)、广藿香、砂仁、陈皮、半夏(制)、枳实(炒)、姜厚朴、甘草组成。具有温中和胃的作用,用于胃阳不足、湿阻气滞所致的胃痛、痞满。现代药理研究表明香砂养胃丸具有调整消化液分泌功能;对胃肠道平滑肌具有良好的双向调节作用。目前对其研究主要集中在含量测定及与其他药物联用等方面,对其制备工艺,尤其是打光工艺的研究未见报道。笔者采用正交试验法对其打光工艺进行优选,为优选该制剂的生产工艺提供依据。
实验方法与结果
设备及材料:BTJ-5型荸荠式包衣锅;CT-C热风循环烘箱;GF-30B-A型万能高速粉碎机;SH10A型水分测定仪;1/1000型电子秤;ZB-IB型智能溶散测定仪。木香、白术、茯苓、醋香附、砂仁、陈皮等药材均购自安徽省亳州市药材总公司中药材公司,经公司检验符合质量标准。
水丸是中药传统剂型之一。本次工艺研究采用泛制法制备,分为起模、成型、盖面、干燥、打光等步骤。
药材的粉碎与提取:木香210g、白术300g、茯苓300g、醋香附210g、豆蔻(去壳)210g、广藿香210g、砂仁210g、陈皮300g、半夏(制)300g、枳实(炒)210g、姜厚朴210g、甘草90g组成。以上十二味粉碎细粉(过100目筛混匀)。另取生姜90g、大枣150g加水煎煮,取药粉,用煎液泛丸。以总量7%四氧化三铁/滑石粉(1:1)混匀,包衣,低温干燥即得。


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丸剂的制备
采用泛制法制备,关键工艺是起模和起模用粉量。确定起模用粉量为总药粉量的1%~5%用作起模。即2.5kg药粉,起模用粉量为100g。
起模:起模方法有全粉末起模和湿颗粒起模。本试验采用湿颗粒起模法。取药粉加适量水混匀,制软材过10~12目筛,取颗粒置包衣锅中转动,转速45r.min-1,滚撞成圆形过12目、10目筛,分等得标准模丸。
成丸:将模丸置包衣锅中转动,转速45r.min-1,每次喷洒药液后,应迅速逆方向不断搅拌, 使丸粒表面均能均匀粘附水分后,在锅底部位均匀撒入少量药粉,药粉:药液用量=1g:1ml;循环操作,直至泛制成丸(一般70~90层)。
盖面:最后一层盖面,应比常量粘合剂多5ml左右,少加药面,滚动20~30min,见丸粒平整光滑、坚实牢固即可出锅。
干燥:放在盘中50℃低温干燥,烘干厚度为1~2cm,中途还需翻动2~3次。摊放后不翻动,易造成颜色深浅的阴阳面,影响外观。


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打光工艺优选
因素水平的确定:选择乙醇浓度、乙醇用量、包衣锅转速、基丸装量、四氧化三铁/滑石粉用量、打光时间为考察因素,每因素取2个水平,因素水平表见表1。
实验方法与结果:采用 L8(2)7正交表安排试验,以打光后丸剂外观、水分含量为考察指标,水分测定法参照 《中国药典》2010版水分测试法测试。外观质量以综合评分法对光度、色泽进行评分,设光度系数为1,色泽系数为1。各项分为10个档次,每个档次为1个号,满分为10。光度按亮、微亮、不亮递减;色泽按颜色由均匀、泛白、花斑号递减。取2项平均值相加作为外观评价分值。试验安排及结果见表2,方差分析结果见表3。
从综合评分结果直观分析可知,方差分析各因素两水平间均无显著性差异,影响最大的因素为D,因素主次顺序为D>E>F>A>B>C。综合考虑最佳打光工艺为A1B1C1D2E1F2,即:乙醇浓度30%、乙醇用量100ml、包衣锅转速40r.min-1、基丸装量3.5kg、四氧化三铁/滑石粉用量5%、打光时间60min。
验证试验
最佳打光工艺条件验证:按以上最佳打光工艺,制备5批(批量3.5kg)香砂养胃丸,每批打光结束出锅,摊入洁净不锈钢烘干盘,均匀选取5个点为1组样品,共分5组。按《中国药典》2010年版一部规定,分别对打光后丸剂外观、水分、重量差异、溶散时限等4个指标进行检测,证明打光工艺的实用性。
合格标准 :丸剂外观:应圆整均匀、色泽一致;水分<9.0%;重量差异:0.1~0.3g±10%;溶散时限:60min内全部溶解。
检测结果对比:取5组进行检测,以确认其重现性,结果见表4。检测结果表明,产品外观、水分、重量差异、溶散时限等均符合质量标准,表明优选的香砂养胃丸打光工艺可行。
讨论
本研究采用泛制法制丸,运用正交设计和多指标综合评分法优选其打光工艺,以滑石粉:四氧化三铁混合粉盖面,不再增加新的打光剂,可有效改善丸面不平现象,使丸面圆整、色泽均匀、乌黑发亮。优选的工艺操作简便,切实有效,为提高水丸的质量提供了新的打光方法,值得推广。在实际应用中,在制备基丸阶段,加入适量崩解剂羧甲基淀粉钠等,能否缩短崩解溶散时间;打光加入少许硅油,能否防止因吸潮引起的外观和质量问题,还有待进一步研究。
参考文献:
[1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部)[S].北京:中国医药科技出版社,2010:899.附录I A
[2] 王春霞.水泛丸起模法介绍 [J].黑龙江中医药杂志,1998,(2):51.
[3] 朱志军,苏晓凯,陈耀升,等.颐正活脉浓缩丸打光工艺优选 [J].中国实验方剂学杂志,2012,18(14):47-49.
[4] 王圣泉.中药水丸制备中几个关键问题的研究 [J].基层中药杂志,1996,10(2):21-22.
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GMP认证前25项最后提醒



GMP认证前25项最后提醒

1、现场保持清洁整齐,所有操作间所放物料、工器具与房间功能相符;不使用的物品尽可能移出现场,绝对不得出现个人生活用品。

    2、各操作间所涉及文件、记录配置齐全,所有需QA签字(如清场合格证)的空白状态卡必须受控,不得随意放置于现场。

    3、彻底检查所有的地漏是否全部已“液封”。

    4、彻底检查所有的状态标识(包括操作间、管道、设备等)是否齐全、内容(包括内容物料名称、批号和数量、质量检验状态等)完整,是否在有效期之内。特别提醒:有个别仪器、仪表及设备最近两天均要过校验、维护保养“有效期”,注意落实校验及维护保养工作,及时更换状态标识。

    5、注意称量校准法码、校准记录要放于现场。

    6、认证检查时,生产现场不得有积水,发现必须及时清除。

    7、注意洁净区(室)的温湿度、压差必须控制在合格范围内。

    8、注意模具间上锁,有模具更换记录。

    9、复查灭菌柜验证资料(含空载、半载和满载)确保无误。

    10、保证设备使用润滑剂、冷却剂的部位清洁干净,不得对产品、物料和容器造成污染。

    11、确保净化空调、制水设备等公用系统能正常运行,标识和记录齐全、正确。

    12、注意物料购入、贮存、发放、使用流程符合GMP要求,帐卡物相符、“待验、合格、不合格”状态标识清楚;不合格品一定要隔离存放。

    13、特别注意毒性药材的管理,标识、记录一定要齐全。

    14、提取车间相关人员一定要熟悉公司制定的“药用有机溶媒管理规程”和“药渣处理管理规程”内容并按此正确回答问题;特别是酒精回收及药渣处理记录要齐全。

    15、一定要注意印刷性包材的保管(均为专人保管,专柜上锁)、领用(均为专人,记录正确)、销毁(剩余已打印批号的包材有销毁记录,销毁时一定要QA在场,并有其签字)。

    16、车间清洁用工具(如抹布)分类(按擦拭房间、设备内外表面)管理。

    17、现场检查时,一定要细查操作人员健康状况,如有感冒及体表有外伤等人员,坚决不得进行现场操作。

    18、注意设施和设备的使用、维护保养、检修等相关记录。

    19、注意不合格品的处理流程,确保符合GMP要求。

    20、制剂车间一定要确保在认证检查时,从配制、过滤、灌封、灭菌等过程在规定时间内完成,出现意外产即启动“偏差处理程序”。

    21、一定要注意检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品(或对照品)、滴定液、培养基等管理符合GMP要求,相关记录齐全正确。

    22、一定要注意物料、中间产品和成品的取样、检验、留样、稳定性考察等管理符合GMP要求,相关记录、报告齐全正确。

    23、相关车间和部门一定要注意所有物料的贮存条件及有效期。

    24、注意“发运记录”及销售药品运输过程的管理及贮存条件符合性的保证

    25、所有本次认证所涉及车间/部门,将本次认证所涉及资料(文件、记录等)再核查一遍,集中存放(至少做到检查员提出查看,能够在最短时间内提供出来)。
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提升中药注射剂无菌保证水平


中药注射液为中国独创,是我国制药人继承与创新、传统医药学与现代制药技术相结合的产物。至1941年百团大战后诞生的第一个中药注射液品种—柴胡注射液,到现在国内300多家药企拥有134个中药注射剂品种,1300多个不同规格的生产批件,与国外新药开发速度相比,发展迅猛。
中药注射液为中国独创,是我国制药人继承与创新、传统医药学与现代制药技术相结合的产物。至1941年百团大战后诞生的第一个中药注射液品种—柴胡注射液,到现在国内300多家药企拥有134个中药注射剂品种,1300多个不同规格的生产批件,与国外新药开发速度相比,应该说发展迅猛。
中药注射剂的发展历程也非一帆风顺,甚至可以说争议不断。在1985年版和1990年版《中国药典》中,中药注射液甚至被彻底删除(此外,从1963年到2010年历版《中国药典》中均有收载)。
对中药注射液争议的最大焦点并不是中药注射液的有效性,而是它的安全性。如果中药注射剂的安全性能够切实得到保证,质量能够稳定,其生命力不容怀疑。从用药安全角度讲,中药注射液最需要,最有必要控制的,是无菌和不溶性微粒。
我国在20世纪90年代前研发的无菌药品,均缺乏“无菌标准SAL≤10-6”的要求,亦无灭菌条件F0值的限制。中药注射液一般采用流通蒸汽灭菌100℃、30~60min(有些不耐热品种甚至采用15min),这并不能保证杀灭所有细菌芽孢。
而英国药典(1973年)、美国药典(1980增补版)均记载了对灭菌制剂的无菌保证的量化标准:Fo不小于8min,即经灭菌后,产品中污染菌存活的概率不大于百万分之一。我国药典迟至2000版才提出这一要求(相差27年)。
有关资料显示,统计我国282种中药注射液作为量化灭菌条件的Fo值,共计9种灭菌条件,灭菌条件符合Fo值≥8药典标准的,仅占1.42%,其余98.58%不符合。因此,现在大多数中药注射液基本采用的是滤过除菌和无菌生产工艺(以下称非最终灭菌中药注射液),以保证最终产品“无菌”。
目前,非最终灭菌中药注射液仍保留了流通蒸汽100℃灭菌这一步。从正面讲,这样可以提升无菌保证水平,但同时也增大了热敏性有效成份破坏、水中不稳定和不溶性微粒析出的“负面”可能性。

对热敏性有效成份的破坏,就会降低疗效。而不溶性微粒的增加,可更是会给患者带来多方面的危害,如肉芽肿,肺炎和水肿,热原样反应,局部组织血栓和坏死等近期或远期的瘾患。国内对中药注射液不溶性微粒引发不良反应的报道相当的常见。因此,加强对流通蒸汽100℃灭菌后的热敏性有效成份检测,严格控制不溶性微粒限量是必须和必要的。
目前,各中药注射液生产企业的普遍做法是,对除菌过滤灌装后的前、中、后阶段产品进行标记,然后放置在灭菌柜最冷点,经100℃、30min热处理后取样检测,同时,在国家药监部门对非最终灭菌中药注射液的新版GMP认证检查中,也只是要求到了这一步。
在国外的技术指导指南文件中出现过灭菌柜不仅要考察冷点,也建议考察热点。因为毕竟有些对热敏感的产品(中药注射液因成份复杂,冷热变化极易导致澄明度不合格,理应属于热敏感药品)灭菌的最热点会影响其质量。只有在灭菌柜最冷点以及最热点均达到设计要求,极限点的数据能表明灭菌是在设计程序可控范围之内,才能为产品灭菌质量保证加上一把“安全锁”。
在国内的灭菌工艺的技术要求中,同样提出了在选择灭菌工艺条件时,应采用指纹图谱、含量测定、可见异物等指标,全面考察灭菌工艺对注射剂质量(负面)的影响。
因此,笔者认为:如果对非最终灭菌中药注射液采用了无菌生产工艺,其实,就应该取消最后一步100℃流通蒸汽灭菌,若是生产过程的无菌控制仍不能达到无菌,必须保留这一步,那就不能称之为真正意义上的“无菌生产工艺”。
如果保留非最终灭菌中药注射液生产工艺中流通蒸汽100℃灭菌这一步,将其视为提高无菌保证的辅助手段,那其成品取样一定要包括最热点取样,有必要对经流通蒸汽100℃灭菌成品中的热敏性有效成份、水中不稳定和不溶性微粒进行检测和监控。只有这样,对该步的质量控制才有针对性意义。
即非最终灭菌中药注射液成品取样,既要对“最冷点”进行取样检验,以证明产品无菌;又应对“最热点”进行取样检验,以证明(即使在温度最高处)产品热敏性有效成份的含量,以及不溶性微粒限度也符合要求。
另外,半年中笔者查阅了大量文献中,多篇论文谈及以下问题:
“绝大多数中药注射液与输液配伍后不溶性微粒均有所增加,以出现25μm不溶性微粒超过药典规定范围最为常见”。
“中药射液与输液配伍连用时,随着中药注射剂用量的增加,不溶性微粒必然增加,患者出现热原样输液反应也相应增多。因此,宜采用带有终端滤器的一次性输液器”。
在非最终灭菌中药注射液生产过程中对流通蒸汽100℃灭菌后进行最热点取样,对不溶性微粒限度(包括热敏性有效成份含量)进行检测,有其实际的意义,上级主管部门有必要对此作出明确的要求。而且不仅是在生产环节进行控制,在医院临床使用环节也有必要进行不溶性微粒的控制(如选用带有终端滤器的一次性输液器等)。
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中药提取浓缩生产过程的自动控制


本文简要介绍了中药提取浓缩生产过程的主要工艺流程,重点阐述了中药提取浓缩过程自动控制的总体设计方案,并总结了现场应用情况。
我国是中医药的发源地,中药是我国的传统医学和传统文化的瑰宝,数千年来为中华民族及世界人民的健康做出了巨大贡献。我国中药贸易所占比例仅3%,而且大多数是以原料形式进行交易,而日本的贸易额占了市场的80%多,我国中药的开发或贸易处于弱势,而中国进入WTO后,为中国中药进入国际市场提供了极好的机遇。
中药提取浓缩是中药生产的一个必不可少的环节,所谓中药提取浓缩生产过程,是依据GMP 规范,按给定的配方,生产一定数量产品的过程。中药提取浓缩生产采用批量生产方式,也叫间歇生产方式,其主要特点是小批量、多品种。
近20年来,随着科学技术的发展,涉及人类生命、生活的中药企业快速发展,先进生产设备和竞争机制大量引入,自动化程度显著提高。目前自动化技术已经成为中药提取浓缩生产过程中必不可少的生产技术和企业参与竞争的重要标志。随着中药剂型多样性的发展,人们对中药提取浓缩过程中质量控制的要求也越来越高,这势必要求中药生产过去不能再像传统工业生产模式,需要引入自动化控制技术。
主要工艺流程
提取设备主要包括提取罐、过滤器及提取液储罐等设备,通常提取的主要生产过程是将中药材浸入溶媒中进行加热提取,生产流程如下:提取罐试漏→投料药材条码扫描枪确认→投料→进溶媒→一次升温煎煮→一次保温→二次加溶媒→二次升温煎煮→二次保温→出液。中药药材的化学成分十分复杂,有些中药在提取过程中还需要收集挥发油、芳香水等,为了使提取罐内部受热均匀,当提取罐内上下部温差较大时,提取罐内药液需要能够自动循环形成对流。通常中药控制主要以投料自动控制、溶媒进量计量控制、提取温度均匀控制、收集挥发油自动控制、出药结束判断、堵料自动控制、出渣系统联动,控制、罐底锁与罐底开启装置的联锁与保护等为主要控制目标。
常见的浓缩过程包括双效浓缩、单效浓缩。浓缩过程主要包括浓缩液进液、浓缩液补液、浓缩、出液和冷凝液回收或排放5个部分,在该工艺过程控制中增加温度监控装置、真空度监控装置、密度检测装置和在线含量检测分析装置,实现对浓缩过程中物料温度、物料密度、物料成分在线分析等质量目标的控制,实现浓缩终点判断和出液控制的自动化控制。增加浓缩器泡沫检测装置,解决中药提取液在减压和加热状态下跑料问题;实现浓缩液在浓缩过程中连续进液功能,同时根据冷凝液受液器液位检测装置,实现自动排液功能,保证蒸发过程连续进行。


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总体设计
中药提取浓缩生产属于间歇性生产过程,在乙醇提取和乙醇浓缩过程中,存在易燃易爆的乙醇,是最典型和最危险的生产环境,因此在总体设计时必须考虑提取浓缩生产过程中对控制系统的基本要求:安全、可靠、稳定、操作方便。控制系统中继电器、电磁阀、隔离栅等24V DC直流用电设备,专门使用冗余的24V DC直流电源,保证系统可靠地供电。防爆车间的模拟量采用隔离安全栅进行隔离,确保信号的安全。提取浓缩生产过程中自动控制的总体设计主要分为两部分:提取控制系统(DCS)、浓缩控制系统(DCS),总体配置图如图2所示。
控制系统(DCS)
提取和浓缩生产装置的控制系统采用两个控制站(DCS),由3个操作站、一个工程师站、两个控制站、一个Web服务器和一套过程控制网络组成,10套提取装置和浓缩装置的I/O测点配置如表1所示:
以10套提取浓缩设备为例,生产现场仪表设备较多,检测变送测量装置155台、气动调节阀50台、气动开关阀550台;自控程度高,控制回路共有50个,以常规单回路控制为主,复杂回路有分程控制和串级控制。


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提取工段
在提取过程中自动化控制系统实现的控制功能,有投料时原药材的扫描和确认、自控系统工艺参数的设定和下载、溶媒进量的计量和控制、投料控制、煎煮升温曲线的设定、保温与煎煮升温的温度控制、浸泡与保温时间控制、提取罐罐内与夹套压力的安全保护和控制、出料控制、堵料排除控制、罐底出渣门锁装置的联锁与保护。同时在提取完成后,自动生成生产过程报表和保存相应的历史曲线,所有的执行机构恢复到安全位置。DCS系统的监控软件具备分级控制,设置了观察员、操作员和工程师3个级别,观察员权限只能允许生产人员查看监控软件中各个仪表的数据和阀门的状态,操作员权限才允许生产人员对各个执行机构进行操作,工程师权限才允许生产人员设置和修改PID参数以及相应的工艺参数。
提取生产过程采用了DCS系统自动控制后,对提取生产过程实现自动检测和控制,达到高效生产、降低能耗和确保安全等目的,较传统的手动生产控制,主要优点如下:
1.根据预先设置的升温曲线进行煎煮,从而达到煎煮过程中温度的均匀控制;在升温和煎煮过程中,实时监控提取罐上部、下部温度,当出现罐内受热不均的时候,实时开启提取罐的循环泵,使提取罐内药液形成对流,达到罐内药液受热均匀的目的。
2.提取出料过程,堵料检测装置会自动判断罐底及过滤器是否发生堵料状况,一旦发现堵料,堵料消除装置会自动启动,消除堵料现象,保证物料循环和出料的稳定;
3.在提取煎煮过程中,需要收集药材在煎煮时产生的挥发油。在提取液沸腾后,蒸气通过冷凝器、冷却器到达油水分离器,然后通过油水界面检测装置,自动启动收油装置完成挥发油的收集。在收集挥发油阶段,通过调节加热蒸汽的流量,控制药液的蒸发量和冷凝水的回流量,从而达到挥发油的稳定收集。通过实践证明,收油过程采用自动化控制技术,较传统的手动生产,有效的避免了人为主观因素,保证的挥发油的收集率,大大的节约了人力成本。
4.在提取生产过程中,实时检测提取罐的夹套压力和罐内压力,当压力过高时能够自动关闭或调整加热蒸汽的流量,实现提取罐的安全保护。


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浓缩工段
在浓缩过程中自动化控制系统实现的控制功能有:浓缩器温度控制、浓缩器温度真空联动控制、浓缩器夹套压力安全保护、浓缩器连续补料、浓缩器消泡控制、一效与二效自动倒药控制、浓缩终点判断及出料控制、夹套冷凝水排放控制、冷凝液受液器出液自动排放及液位控制;同时在浓缩完成后,自动生成生产过程报表和保存相应的历史曲线,所有的执行机构恢复到安全位置。
浓缩生产过程采用了DCS系统自动控制后,对浓缩生产过程实现自动检测和控制,达到高效生产、降低能耗和确保安全等目的,有效的保证了产品的质量,较传统的手动生产控制,主要优点如下:
1.双效浓缩过程真空度实时调节与控制, 在进料、补料、消泡、倒药、出料各阶段, 实时调节系统的真空度,使真空抽气率与蒸汽供给量密切配合,保证浓缩过程在较高的生产效率下平稳运行。
2.双效浓缩终点判断,采用进口密度计实时监测收膏密度值,通过DCS系统算法补偿温度、真空等环境因素对密度测量值的影响,检测和控制精度达到0.01g/cm3; 或者通过在线检查分析浓缩液的成分,当成分达到预期的设定值,则双效浓缩结束。
3.浓缩器泡沫检测装置和消泡装置,有效的杜绝了跑料事件的发生。
4.浓缩受液器酒精浓度实时监测,根据酒精浓度高低实现分级排放,高浓度酒精输送至套用乙醇储罐,低浓度酒精输送至酒精回收塔。
现场应用情况
在多个提取浓缩工程项目成功投运的基础上,不断总结完善控制系统(DCS),以满足中药提取浓缩生产过程中对控制系统的基本要求:安全、可靠、稳定、操作方便,主要采取的措施有:
安全措施
结合乙醇的易燃易爆、有毒特性以及在生产过程出现的跑、冒、滴、漏会危及生产设备和人身安全的情况,在自动化设备选择及控制方案设计时要考虑对意外事件的反应速度及有效解决方案,从而在硬软件上保证生产过程的安全。在多个中药提取浓缩工程项目中采用:
控制系统与现场设备之间的模拟量采用安全栅进行隔离、开关量输入信号DI和输出信号DO均采用继电器进行隔离;
在软件设计时,对操作参数和操作行为进行了操作行为限制和屏蔽操作界面的设计,即不同级别的操作人员对应不同的操作界面和提示信息以进行不同的动作。
对常压容器的压力、蒸汽的压力进行了安全的联锁保护。
可靠运行
在正常操作中,如果系统不能进行准确地可靠动作,则会造成生产危险,特别是生产装置出现工况不正常时,则更需要控制系统准确、及时地进行可靠联锁动作,否则会造成停车或安全事故。采取的可靠措施有:
对关键现场设备的设计选用了高质量、高精度的设备和部件,如在线分析仪器、流量计、切断阀、继电器。
控制系统的主控卡、数据转发卡、关键卡件、系统电源、网络、系统供电等采用双重冗余措施。
对关键现场设备联锁系统采用软、硬结合的方式,操作人员既可操作辅助操作台上的按钮,又可操作计算机操作画面上的软按钮。
实施效果
长期以来,由于对提取浓缩工程项目的控制系统进行了全面、周到、细致的设计,各控制系统工作正常,自动控制投运率高,用户对控制系统的技术指标非常满意。通过DCS系统的自动化控制,大大减少操作人员的劳动强度,有效避免了人为主观因素,提高装置的运行效率,提高产品的质量
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消毒检测一次完成



制药生产中使用的各种检测仪表必须符合各种关于卫生消毒要求的相关规定。为了能够在消毒过程中抵抗高温以及强腐蚀性的清洁剂,检测仪产品需要选用合适的材料和特殊的设计。
制药自动化领域中使用的检测产品应该能够抵抗高温、高压和腐蚀性清洁剂,并且还应能够长期保持其应有的检测精度。例如:CIP原位清洁系统使用的就是高温清洁剂(NaOH、H2O2等),需要在80℃和4bar压力的环境中工作。而一个高效的CIP原位清洁是以清洗、冲洗、脱水等过程的效率为前提的。监管部门对于卫生清洁的要求还在不断地提高:SIP原位消毒也要求在密封的系统中完成。在原位消毒过程中,流程设备消毒的最低温度应为121℃,并持续最少20min。未来的发展趋势还将朝向更高的温度发展。现在已经有许多的SIP原位消毒实例是在150℃的温度下进行的。

卫生消毒的相关规定
为了进一步明确压力检测系统的工作难度,还需要详细地说明压力检测仪的工作原理。在进行压力检测时,检测仪的隔膜把被测介质与检测仪器内部的零部件相互隔离开来。隔膜和检测仪之间的空腔充满了传力介质。被测介质的压力作用到弹性的隔离膜上,使得隔离膜产生变形。这一压力作用到传力介质后,即由这些传力介质把压力传递到检测元器件上。利用这种方法可以对流程设备、管道中的压力进行可靠的检测。

当对流程设备提出了消毒要求时,实际上也是对所选用的传力介质提出了要求:这些传力介质必须符合食品卫生法的要求,甚至还要获得美国药品食品管理局FDA的认证许可。为了保证严格遵守cGMP的规定,还需要获得其他的一些认证、许可,例如:美国全国卫生基金会的NSF-H1,或者国家、地区性的药品生产相关规定,例如EP或者USP。

在对现有的流程设备管道压力进行检测时,专业人员建议使用端法兰连接的膜式压力检测仪或者管道压力检测仪。因为在高温时可以开启检测仪中的冷却装置。

畅通无阻的压力检测

为了在无菌生产流程中能够可靠连接压力和温度检测仪,就必须使用无菌连接件。许多流程设备附件的生产厂家都能在流程设备和检测仪器之间提供多种多样、不留卫生消毒死角的连接件。对于在线检测,像Biocontrol和Varivent系列的无菌检测仪就是非常合适的检测仪连接件。

管道式压力检测仪适合于对流动的、高粘度的被测介质进行检测。这类压力检测仪是由内部焊接有金属薄壁隔离膜的圆柱形部件组成的。它省略了专用的检查点连接接口;因为它能够完全地集成到流程工艺生产过程之中,检测时不会出现干扰性的涡流、流动方向的变化、死角区和其他障碍。被测介质流经这种管道式压力检测仪时非常顺利,并且具有很好的自洁性能。所有的产品残留物都能够轻易地被冲洗掉,检测仪也非常容易清洗,甚至允许使用管道疏通机。

更好的复式隔离膜

由Wika公司研发生产并已申请专利保护的复式隔离膜检测仪为要求苛刻的流程工艺中的压力检测提供了最佳的解决方案:它把流程设备生产的产品完全与周围环境隔离开来,也就是说,检测仪中的传力介质绝不会与流程设备中的产品相互接触。同时,这样能够及时发现隔离膜破裂的情况,避免了隔离膜受损后微生物的滋生。在这种复式隔离膜的检测仪中,两层隔离膜之间的空间被抽成了真空。其真空度由压力开关进行监控。在隔离膜出现裂纹时,监控系统马上就会发出电子报警信息。

干式压力检测仪

长期以来,在有卫生消毒要求的检测场合中使用的压力检测仪都带有附件。这种检测仪的缺点是:在隔离膜出现破损后有可能引起产品的交叉污染。而干式检测仪则是一种无需传力介质的压力检测仪,从而也避免了传力介质与所生产产品之间的交叉污染。它是一种端面法兰连接的机械式压力检测仪;其干式检测室由端面连接的、焊接的板式弹簧组成。在流程设备介质压力的作用下,这些板簧发生一定的变形;而变形量的大小即表示被测介质压力的大小,并经显示装置告知检测人员。其隔离膜单侧受到被测介质压力的作用。板簧的变形经传动机构传递到显示装置中去。即使一片板簧出现问题,也会马上反应出来。这样,就避免了被测介质与传力介质之间产生交叉污染。

小结

工作中有多种多样的方法能够保证可靠地检查药品生产设备中的介质压力,同时又避免交叉污染。在选择在线压力检测仪时须注意:不留卫生消毒的死角,检测仪能够完全清空。隔离膜的破损监控为生产过程的安全可靠性提供了有力的保障。为了避免在隔离膜出现破损时发生产品介质与传力介质之间的交叉污染,建议使用干式压力检测仪。无论是否有卫生消毒的要求,所选压力检测仪都应该有足够的检查精度,能够进行精确的压力检测。
不同材料的选用
药品生产设备有卫生消毒的要求,设备、仪器所使用的标准材料是奥氏体不锈钢:CrNiMo。在美国市场中,使用的主要材料是316L;在欧洲市场,则主要为1.4404和1.4435号不锈钢。按照Basler标准质量等级为BN2的1.4435号不锈钢是瑞士药品生产设备制造时主要选用的原材料,这种材料的特点是d-铁素体的含量小于0.5%。
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