【转帖】【分享帖】制药技术精华帖汇总（五）

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标题:【转帖】【分享帖】制药技术精华帖汇总（五）

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验证总计划指南中文版

2. 导言
PIC/S和EU GMP指导原则的附录15中对确认(Qualification)和验证(Validation)的基本原则及应用进行了阐述。
本文件包含了药物生产过中与设备确认和工艺验证相关的如下这四个方面的建议：
验证方案
安装和操作确认
非无菌工艺验证
清洗验证
本文件中的建议确定了上述这四个方面的基本原则。

2.1 本文件的目的
2.1.1 这些建议性文件的主题涉及的是那些审计人员和制药企业都认为需要对现行PIC/S GMP指导原则进行补充的领域。
2.1.2 本文件的目的在于给GMP审计人员提供一个指导文件，可用于培训和审计的准备工作。

2.2 范围
2.2.1 每个建议文件中所确定的原则既适用于原料药，也适用于制剂。
2.2.2 在公布时，本文件反映了当前的技术水平。但并不能因此而成为技术革新和追求卓越的一种障碍。
2.2.3 本文件中的建议并不强制制药企业执行。然而，制药企业应当要适当考虑这些建议。
2.2.4 需要注意的是本文件并未包括会影响GMP的计算机系统方面的补充要求。

2.3 确认和验证的目的
确认和验证的目的在于建立和提供如下这些方面的书面证据：
2.3.1 厂房，设施，设备和工序是根据GMP要求进行设计的。这通常就是设计确认(DQ, Design Qualification).
2.3.2 厂房，设施，设备和工序是根据GMP要求进行建造或安装的。这就是安装确认(IQ, Installation Qualification).
2.3.3 厂房，设施，设备和工序是根据其设计标准进行操作的。这就是操作确认(OQ, Operational Qualification).
2.3.4 一特定工艺能够持续地生产出符合已定质量标准和质量属性的产品。这就是工艺验证(PV, Process Validation)。也被称为性能确认(PQ, Performacne Qualification)

2.4 术语
2.4.1 本文件中所用到的术语，若现行PIC/S GMP 指导文件中没有对其进行解释，则在本文件的结尾处会有其解释。
2.4.2 有必要对术语的可替换性进行说明，特别是那些国际认可的术语。“验证(Validation)”经常会包括设备确认(equipment qualification), 安装确认和操作确证，以及工艺验证。然而，在本文件中，这些术语是不能互换的。

2.5 何时进行确认和验证

2.5.1 厂房，设施，设备或工序的可能会直接或间接影响到产品质量的方方面面及其重要变更都应当要进行确认和验证。
2.5.2 设备确认(Equipment qualification)并不是一个新概念。很多供应商经常会进行设备核查(Equipment check)以确认其功能是否能符合已定标准，这样的设备核查既有在安装前进行的，也有在安装后进行的。
2.5.3 类似的，产品和工艺的开发(Development), 放大(Scale-up)和进行生产(Transfer into production)也不是一个新概念。尽管术语会变化，甚至不同的用户有不同的术语，但验证的基本概念是不变的。
2.5.4 然而，在过去，一般来说，无论是设备供应商还是制药企业都没有对确认和验证工作的书面记录给予足够的重视。因此，公司经常不能向审计人员提供书面材料说明其何时和如何进行了这些确认和验证工作。
2.5.5 不可能很明确地确定何时需对哪些具体的方面进行确认和验证，因为生产操作和设施在规模和复杂性上都有很大的不同。
2.5.6 GMP要求每个制药企业都要确定需要进行哪些确认和验证工作以证明其对特定操作的关键方面进行了控制。人们对药物生产的理解还没有到达要确定一个操作中哪些方面是关键的这个程序，这要成为一个基本常识还需要很长一段时间。
2.5.7 在验证方案中，公司应当要清楚地说明确认和验证项目中的关键因素。
2.5.8 应当要以高标准来严格要求工作安排的制定。
2.5.9 公司在进行确认和验证项目时，是需要相当多的资源的，特别是时间，资金和人员方面的。
2.5.10 有很多种方面来进行确认和验证。每个公司会有其首选的一套方法，审计人员会根据其自身的特点来考虑。
2.5.11 确认和验证工作会牵涉到供应商，合作者以及顾问的专业知识。在这种情况下，合同提供者有责任确保根据所需的质量要求进行了项目控制和文件化。
2.5.12 确认和验证工作并不是一次性工作，比如说，新的生产操作的启动。在第一次执行之后，还应当要有后续工作。
2.6 变更控制
2.6.1 公司有义务对药品生产中所用到的厂房，设施，设备，物料和工艺的变更进行控制，并确保对所涉及系统进行后续验证。
2.6.2 在相关公司文件中要对此义务进行说明。比如说，质量手册，质量方针文件呀验证方案。作为公司质量管理系统的一部分，公司应当要正式建立变更控制程序。
2.7 确认和验证的职责
2.7.1 制药企业中确认和验证的职责是方面的。现行PIC/S GMP 指导文件中说，通常来说生产部门和质量部门是有责任的。
“确保适当的验证工作得已完成。”
2.7.2 GMP指导文件中明确指明了生产部门和质量部门的责任，实际上，通常验证项目也会涉及到其它部门，比如说，工程部，研发部以及合作者。
2.7.3 制药企业有责任确定其内部人员和外部合作者在确认或验证项目中各自的责任。这应当要成为验证项目的一部分。然而，公司的QA(Quality Assurance function) 通常要起到对整个确认和验证的进程进行监控的关键作用。
2.7.4 建议公司对验证计划进行积极地协调和管理。为达到这个目的，验证团队经常要明确各个团队成员的责任。公司的最高管理层应当要理解，进行确认和验证项目是需要人力，时间和资金的，因达要为工作的开展提供必要的资源。

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发表于 2015-3-14 15:39 资料个人空间短消息加为好友

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3. 确认和验证之间的关系
设计确认 - 安装确认 - 操作确认 - 工艺验证(性能确认) - 变更控制

4. 验证方案
4.1. 基本原则
4.1.1 通常验证需要对工艺中的各个工序进行细致的准备的和安排。此外，应当要根据正式批准的标准工作程序和管理程序来开展所有的工作。此外，验证还有如下特征：
多学科方法：验证具有一个独特的特征那就是验证工作需要各方面专家的合作，比如药剂人员，工艺人员，计量人员，分析人员，生物技术人员，工程人员及QA验证专家等。
严格的时间期限：一般来说，验证工作需要有严格的时间安排。通常这些研究是在将新的工艺带进常规操作之前的最后一个阶段进行的。
成本：验证研究是成本很高的，因为它们需要时间，专业人员和昂贵的技术。
4.1.2 上述这些因素需要有一个经过组织的结构化的方法，验证方案(Validation Master Plan, VMP)中应当要对此进行足够详细地描述。
4.2 目的
4.2.1 验证方案(VMP)应当要对整个验证操作，组织结构，内容和计划进行全面安排。验证方案(VMP)的核心是所有验证项目的列表和时间安排。
4.2.2 验证方案(VMP)有助于管理层：
- 知道验证项目所涉及到的时间，人员和资金，以及去
- 理解验证的必要性。
验证方案(VMP)也有助于验证团队的所有成员：
- 知道他们各自的任务和职责。
验证方案(VMP)也有助于GMP审计人员：
- 理解公司进行验证的方法和进行所有验证活动所建立的组织。
验证方案(VMP)也有助于验证团队的所有成员：
- 知道他们各自的任务和职责。
验证方案(VMP)也有助于GMP审计人员：
- 理解公司进行验证的方法和进行所有验证活动所建立的组织。

4.3 定义
4.3.1 验证方案(VMP)是对公司的整个体系，及用于建立性能充分性的方法进行综述的文件。

4.4 范围
4.4.1 验证方案(VMP)应当要包括所有和技术操作相关的验证活动，所有和公司内产品和过程控制相关的验证活动。它还包括关键生产设备的控制设备的确认。
4.4.2 它包括：前瞻性验证，现行验证，回顾性验证以及再验证。
4.4.3 如果是一些大型项目，比如说建造新的厂房等，最好的办法往往是单独编写一份验证方案(VMP)。(在这种情况下，验证方案(VMP)应当是整个项目管理的一部分。

4.5 格式和内容
4.5.1 验证方案(VMP)是个概述性文件，因此它应当要简洁明了。验证方案(VMP)不需要重复在其它地方已有的文件，只需参考这些文件即可，比如方针文件，标准操作规程(SOP) 和验证具体方案/报告等。
验证方案(VMP)应当要经过管理部门批准。
4.5.2 一个验证方案(VMP)应当要包括如下这几方面的资料。
导言
4.5.2.1 公司的验证方针，验证方案(VMP)所包含的所有操作的概述，地点和时间安排(包括先后顺序)。
所有验证活动的组织结构
4.5.2.1 如下工作的人员职责
- 验证方案(VMP)
- 每个验证项目的具体方案
- 验证工作
- 报告和文件的编写和控制
- 验证过程中每个阶段的具体验证方案的批准
- 引用和评审的跟踪系统
- 验证所需的培训。
工厂/工艺/产品描述

4.5.2.3 提供其它文件的引用号。应当要包括是否要包括验证的理由说明，验证方法和验证程度的理由说明
注：验证的基本原则是对工艺，系统等进行挑战。对于所有还未到达“最坏情况”的情形都要进行理由说明。为了对“最坏情况”进行验证，可以考虑对产品/工艺进行分组。当“最坏情况”不能被模拟时，则应当要确定所做分组的理由。
特殊工艺考虑

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4.5.2.4 在该标题下，要简要说明那些工厂和工艺等的特殊性质和要求，它们对生产出符合质量的产品是至关重要的，或者是需要额外注意的。
需验证产品/工艺/系统的列表

4.5.2.5 验证计划(VMP)中所包含的所有验证活动都应当要以矩阵的形式进行概述和编排。这样的矩阵应当要提供一个概述，并包括如下内容：
验证计划(VMP)中所包含的所有项目，这些项目对验证所需的程序进行了描述“也就是IQ，OQ，和/或PQ”。它也应当要包括那些用于确定工艺和系统的验证状态所用的分析技术的验证。
验证方法，也就是前瞻性验证，回顾性验证和现行验证。
再验证活动
实际状态和将来的安排。

关键合格标准
4.5.2.6 上述项目的关键合格标准的综述。
文件格式
4.5.2.7 应当要对方案和报告所用的格式进行描述或参引。
所需的标准操作规程(SOP)
4.5.2.8 列出所有相关的SOP

规划和时间安排
4.5.2.9 验证安排(VMP)中应当要对完成整个验证所需的人员(包括所需的培训)，设备和其它特殊要求进行估计。整个项目的时间安排，及子项目的详细规划。这个时间安排可以包括在上述的矩阵中(4.5.2.5)。验证安排需要进行定期更新。

变更控制
4.5.2.10 公司应当承诺要对物料，设备，设备或工艺(包括分析技术)的重大变更进行控制。

5.1 原则
药品生产过程中所用到设备的安装确认和操作确认的建议
5.1.1 安装确认和操作确认通过适当的性能测试和相关的文件与记录确保设备和辅助系统或子系统得到了正确地应用且将来的所有操作都是可靠的，都会在规定或指定的操作范围内。
5.1.2 这些建议概述了所有药品生产(包括原料药API)过程中所用到的系统，或子系统(设备)包括支持系统的安装确认和操作确认的基本原则和基本要求。这些建议涵盖了新系统，更新系统或子系统的安装和操作。
5.1.3 确认的详细程度和范围在很多方面是和所涉及设备的复杂性及设备能影响药品质量的关键属性息息相关的。然而，无论是设备的简单零件或是一个高压锅的安装和操作都应当要遵从这些基本原则。
5.1.4 基本原则如下：
(a) 设备的安装应当要符合安装设计(Installation Plan),需根据供应商的要求或其它特定要求进行正确地安装。
(b) 草拟校验，维护和清洗要求的程序，并对其进行审阅，最终批准作为正式的标准操作规程(SOP)，成为公司SOP系统的一部分。
(c) 确立正确的操作要求，并要进行检测确保设备在正常情况下和“最坏情况”下都能得到正确地运行。
(d) 对于新的设备，应当要确立操作者培训要求，并形成文件。
5.1.5 在实施验证的每个阶段，都需要对具体方案，文件，程序，设备，质量标准，检测结果的合格标准进行审阅，复核和批准。希望在生产过程中所涉及到的主要部门比如工程部，研发部，生产部，QC和QA的人员，经过验证委员会或QA的批准后，能积极地参与到验证中来。
5.2 安装确认 (IQ) - 概述
5.2.1 安装确认是在工艺验证前所必需要完成的工作。它通常是由工程部门来实施完成的。需根据工程设计图，管路图和在项目规划阶段开发的工厂功能标准来进行设备，管路，服务和仪器的安装与核查。安装确认(IQ)应当要包括所有系统元件，管路和仪表的标识及所有安装好的设备符合既定要求的书面记录。
5.2.2 确定每个已安装设备的维护要求，并形成文件。收集和比较供应商的操作的工作手册，维护和清洗要求，并对这些工作形成文件。这些都是一个合格的安装确认所必要的文件。
5.3 安装确认 - 必备项
设备的安装
5.3.1 无论是单个设备的安装，还是一组设备的安装，都应当要符合确定的规划。这个规划是根据一系列的设计阶段的进展而发展起来，并最终确定的。这个规划通常会被写成设备标准，工厂功能标准和管路和设备图。在设计阶段，应当要有有效的变更管理程序。对原有的设计标准进行了任一更改，都应进行记录，并要对设备标准，工厂功能标准及管路和设备图做相应的更新。
5.3.2 在设计阶段的后期，应当要标明进行必要的校验所需的车间和设备。
校准要求
5.3.3 (a) 确认已根据合适的国家标准对校准设备进行了校准。
(b) 对操作确认(OQ)阶段所用到的计量装置进行校准。
(c) 对和已安装的设备有关的计量装置进行校准。
(d) 将来设备使用过程中所用到的计量装置的校准要求需要确定。

供应商的核查
5.3.4 对于复杂的或是大件的设备，制药企业可能会选择去供应商的组装车间对设备进行发货前的核查，但发货前的核查并不能代替安装确认。然而，这个阶段所用的核查和整理的文件可能会和在安装确认(IQ)阶段所做的一些核查是一样，因此，在可能适当减少一些安装确认的核查工作。

用户的核查
5.3.5 安装确认(IQ)需要根据设备供应商的质量标准的用户采购标准对所用的已安装设备进行正式系统的核查。在安装确认时，所有的设备，仪表和维修设备都应当要有标识号，并核查已安装的设备(或工厂)是安照现行已批准的设备图进行安装的。
5.3.6 要有文件说明确认了已安装设备与工厂功能标准和工艺流程图之间的一致性。

安装确认

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美国FDA清洗验证检查指南

Ⅰ. 简介

　　对于清洗程序的验证的讨论，已经在FDA原料药检查指南和生物制品检查指南中有了简要地解释。这些官方文件明确表达了清洗验证的期望。
　　本指南通过讨论一些可接受（或不可接受）的实例来建立检查的连贯性和一致性。同时我们必须意识到清洗验证同其他过程的验证一样，都有不止一种的方法进行验证。最后验证证明，是否有科学数据表明系统确实如预期稳定，并满足预设规定的结果。
　　这个指南仅涉及对设备化学残留物的清洗。

Ⅱ. 背景

　　FDA对于设备使用前的清洗没有什么新要求，1963GMP规范中（133.4部分）有以下陈述“设备***应保持清洁和有序的状态***”。在1978cGMP规范的设备清洁中有非常类似的章节。当然，设备清洗的主要目的是为了防止药品的污染和混淆。历史上，FDA检查员发现由于设备的清洗和维护的不充分及不良的灰尘控制系统带来总体上的不卫生。历史上来说，FDA更关注非青霉素类受青霉素类的污染和高活性的类固醇或激素对药物的交叉污染。过去的几十年里，许多产品由于实际存在或潜在的青霉素交叉污染而召回。
　　1998年消胆胺树脂USP制剂的召回事件使FDA对由于不充分的清洗程序造成的潜在交叉污染更为重视。产品生产中用到的化学原料药有低量的中间体和农业杀虫剂的降解物污染。那个事件中交叉污染被认为来自回收溶剂的套用过程。回收溶剂的污染是由于缺少对溶剂罐重复使用的控制。杀虫剂生产过程中存放回收溶剂的罐子随后用于存放树脂生产过程中的回收溶剂。公司对这些溶剂罐未严格管理，对存放的溶剂未充分检测，对罐子的清洗程序未验证。
　　杀虫剂污染了的原料药运到另一个地方提供给第二个工厂最后加工。这对后一个工厂流化床干燥器上用到的捕尘袋造成杀虫剂污染。这反过来导致在这里生产的多个批次交叉污染，而这里正常情况下没有杀虫剂生产。
　　FDA在1992年对外国原料药厂家发出进口警告，针对的是用普通设备生产高活性的类固醇和非类固醇类产品的厂家。这个公司是一个生产多种原料药的厂家。FDA考虑到潜在交叉污染的严重性，可能对公众造成严重的健康危害。这个公司仅仅在最近检查的时候开始清洗验证程序，而它被FDA认为是不合适的。认为他们做得不合适的理由之一是公司仅寻找无前期成份的化合物的证据。这个公司通过冲洗液的TLC测试证明存在反应副产物的残留和前面过程的降解物。

Ⅲ. 常规要求

　　FDA专家希望公司有SOP来详细叙述设备不同部分的清洗过程。如果公司用一个清洗程序清洗不同批次的同一产品，用不同程序清洗不同的产品，应在SOP中予以说明。同样的，如果公司有除去水溶性残留物的程序和除去非水溶性残留物的另一种程序，SOP中应强调说明使其在执行时明确。原料药厂可能采用特定设备用于一些特定的化学生产过程，这些化学过程能产生难以从设备上除去的焦油状或胶质的残留物。流化床干燥器的捕尘袋是设备的另一个例子，它们难以清洗并经常用于一种特定产品。清洁过程本身带来的任何残留物（洗涤剂，溶剂等）也必须从设备上除去。
　　FDA希望公司有一个总的关于如何进行清洗验证的书面计划。
　　总验证计划能明确谁负责执行和批准验证研究、可接受标准、再验证周期等。
　　FDA希望公司对每一个生产系统或设备预先准备专门的验证方案，以明确取样程序，运用的分析方法及其灵敏性等。
　　FDA希望公司按验证方案进行验证，并将验证结果进行归档。
　　FDA希望由经理批准的最终验证报告，阐明清洗程序是否有效。数据应能充分支持残留物减少到可接受水平的结论。

Ⅳ. 清洗验证评价

　　第一步关注验证过程的客观性，我们发现一些公司难以做到这点。常见厂商按照清洗程序大范围的抽样和检测而没有真正地评价设备清洗步骤的有效性。在评价清洗程序时需要强调几个问题。例如，怎样才能说一台设备或系统是干净的？必须用手擦洗吗？手洗比仅用溶剂清洗在什么方面有效？批与批之间，产品与产品之间手工清洗有何区别？由于要确定过程的总体效果，这些问题的答案对于检查和评价清洗程序明显是很重要的。这些问题的答案也能明确可去除的步骤，以提高效率、节省公司资源。
　　确定每一台设备清洗程序的数目。理想的情况下，一台设备或一套系统有一个清洗程序，但是这将取决于生产的产品和清洗是否在同产品不同批之间（相对于一个较长的生产周期）或不同产品之间。当清洗程序仅用于相同产品不同批（或原料药过程中相同中间体的不同批）之间时，公司仅需要满足设备“目测干净”的标准。这种在批之间的清洗程序不需要验证。
　　1. 设备设计
　　检查设备的设计，尤其在那些运用半自动或全自动的在线清洗系统及关键的大型系统中。例如，可以使用无球阀的洁净管线。当使用非卫生球阀时，清洗很困难，这在原料药企业中很普遍。检查时如发现使用后一种设备，应了解操作者在清洗时是否知道这一设备的问题，针对这一系统及球阀是否进行专门培训以及培训的水平，是否有清洗经验等是非常重要的。也要检查书面和验证过的清洗程序，以确定这类系统是否被专门说明和验证。
　　在大型系统中，如那些使用长管线的设备，要核对流程图和管线图以确定阀门和清洁SOP。管道和阀门应被标记，易被清洗操作员辨认。有时，由于图上及现场阀门标识不清楚，不易识别，易导致不正确的清洁操作。
　　要现场核对清洗程序文件中的一个重要问题，确定和控制操作结束和每个清洁步骤之间相距的时间。这对于外用药、混悬剂、原料药的操作尤其重要。残留物干燥将直接影响清洗的效果。
　　无论在线清洗系统是否用在过程设备的清洁，都应该考虑到设备清洗的微生物检测。这包括大量的预防措施而不是在发生污染后再去清除。应该有一些证据证明日常清洁和设备贮存不会让微生物繁殖。例如，设备应在贮存前干燥，清洗操作后不允许设备有淤水。
　　当设备用作无菌工艺，或非无菌工艺，所生产的产品易滋生微生物时，设备清洁过程后须经灭菌或消毒程序。而这样的灭菌或消毒程序超出这个指南范围，必须指出，设备通过适当的清洗和贮存以控制生物负载，对于确保灭菌或消毒程序能取得必要的无菌保证是很重要的。从无菌工艺控制热原的观点来说，这尤其重要，因为设备灭菌程序可能未明显的灭活或除去热原。
　　2．清洗SOP的撰写

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　　程序和文件
　　对于验证过的清洗过程，应检查程序的细节、特殊性及必备文件的数量。我们已经看过总的SOPs，并看过其它一些用于执行每一步骤所需的专门文件类型，如批生产记录及日志。执行不同清洗步骤或程序所必需的文件数量，取决于系统和清洗过程的复杂性、操作者的能力和培训程度。
　　当需要较复杂的清洗程序时，制定关键的清洗步骤（像原料药的合成过程）是重要的。在这方面，关于设备本身具体的文件包括谁清洁和何时清洁是必要的。但是，对于相对简单的清洁操作，执行总的清洗程序的文件就够了。
　　其他因素如清洗历史、清洗后残留物水平和测试结果的可变性都会决定要求的文件数量。例如，在执行认为是可接受的清洗程序后残留物检测数据变化，则必须进一步建立更有效的程序且使操作者可执行。适当评价是需要的，当操作者操作存在问题时，要求有更多的文件（指南）和培训。
　　3. 分析方法
　　应确定用来测定残留或污染的分析方法的专属性和灵敏性。随着分析技术的进展，生产和清洁过程的残留物能在很低的水平检测出来。如果污染或残留物的水平不能检出，这并不意味着清洁后没有残留污染。这仅意味着样品中污染水平比分析方式的灵敏度或检测限低。公司应在取样确实能覆盖设备表面污染的情况下做挑战分析，例如在50%回收率，90%回收率的水平分析。这在得出结论前是必要的。一种不好的取样技术也可以导致反面的结果。（见下文）
　　4. 取样
　　通常有两种取样方法可被接受。最可取的是从设备表面直接取样。另一种方法用冲洗溶液法。
　　a. 直接表面取样-确定使用的取样材料类型和对测试结果的影响。如用于刷条的粘合剂被发现能干扰样品的分析。因此，在早期验证时，要确保取样媒介和溶剂（溶媒中提取用）是适当的及易使用的。
　　直接取样的优点是能评价最难清洗和易接近的区域，从而建立每个给定表面区域上的污染物或残留物的水平。此外，“干燥的”或不溶性的残留物能通过这种物理方式取样。
　　b. 冲洗溶液取样-使用冲洗溶液取样的两个优点是能在更大表面取样，不易进入的系统或不能常规拆卸取样的系统可以被取样和评价。
　　冲洗取样的缺点是残留物或污染不能被溶解或可能在设备里结垢时不能被评价。相似的情况也发生在“死角”。死角清洗的评价中，尤其对于有干燥残留物，不能通过冲洗水去判断是否干净，而是应该用目测。
　　检查发现当清洗验证时直接测冲洗水残留物和污染情况。仅测试冲洗水的水质（在简要测试中确实遇到）而不测试其中潜在的污染是不可接受的。
　　c. 常规生产过程控制
　　监测-间接取样，当清洗程序被验证过，这对常规检测是有价值的，如电导率测试。对原料药厂家尤其如此，其中反应器、离心机和大型设备间的管线只能冲洗液取样。任何间接测试方法必须与设备情况相关。在验证中，公司应对间接测试中不洁净设备测试得出的不合格结果进行归档。
V. 限度的建立

　　FDA不会去设定可接受的标准或方法来决定一个清洗程序是否被验证。因为整个原料药和制剂工业中使用的设备和产品具有广泛的多样性，这样做尤其不现实。公司建立残留物限度的标准应建立在厂商对涉及物料了解的逻辑基础上，而且是实际的，可行的，可证实的。为了制定合理的限度，定义分析方法的灵敏性是重要的。工业界已在文献提出一些限度要求，包括分析检测水平如10ppm，生物活性水平如1/1000的普通治疗剂量和感官水平如无可见残留物。
　　核对建立限度的方式。不像制剂的化学残留鉴定是已知的（如活性物质，非活性物质，降解物质），原料药过程有部分反应物和多余的副产物可能无法用化学鉴定。在建立残留限度中，仅关注主要的反应物是不够的，因为其他各种化学成分可能更难去除。除化学分析以外有些情况需要薄层扫描。在原料药的生产工艺中，尤其是高活性的化学品如一些类固醇，如果设备不专用就要考虑副产物。检查的目的是确保任何限度的基础是科学公正的。

VI．其他问题

　　a. 安慰剂产品
　　为了评价和验证清洗程序，一些厂家在设备中生产一批安慰剂产品，基本上是按照原药物同样的操作参数生产。安慰剂批次的取样就为了测试残留的污染物。但是，我们记录几个重要的问题，当使用安慰剂产品验证清洗程序时这些是需要指出的。
　　不能保证污染物在整个系统中分散的一致。例如，如果出口阀或搅拌机的桨被污染了，污染物可能不会均匀分散在安慰剂中，它最可能集中在批次的最开始排出的部分。此外，如果污染物或残留物是大颗粒的，它可能不能均匀分散在安慰剂中。
　　一些公司假设残留污染物在设备表面均匀的逐渐减少，这也是错误的结论。最终，检测效果也随着污染物的稀释极大的降低。因为这样的问题，冲洗和擦拭取样应与安慰剂的方法相结合进行。
　　b. 清洁剂
　　如果清洁中使用清洁剂或肥皂试检测残留物时，判断和分析将变得很困难。在清洁剂的使用中最常见问题是它的成分。许多清洁剂的供应商不能提供具体成分，这使用户难以判断残留物。对于产品残留，生产商评价清洗程序去除残留的效果是重要的，也是能做到的。但是，不同于产品残留，我们希望清洁后没有清洁剂存在（或者严格分析方法-很低）。清洁剂不是生产过程的一个部分，仅在清洗过程中添加到清洁设备中。因此，它们应该容易被去除。否则，就要选择另外一种不同的清洁剂。
　　c. 测试到清洁
　　应检查和评价测试水平与再测试结果，因为测试到清洁被一些厂商作为概念使用。他们测试，再取样，再测试设备或系统直至达到可接受的残留物水平。对于已做过清洗程序的系统或设备，不应该再取样，这仅在很少的情况下被接受。连续的再测试和再取样是能表明清洗程序没有被验证，因为这些再测试实际记录了无效的清洗程序、不可接受的残留物和污染物的存在。

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FDA验证指导

法例规定用于药品生产的厂房须要按药品生产质量管理规范(GMP)的要求进行确认。确认现已成为产品质量保证系统中不可缺少的一部分。但是对于如何具体地进行确认 , 尤其是关于一个新的综合项目在规划和工程建设阶段的确认活动，仍然存在很多盲点。此外 , 对现有厂房的确认和验证进行优化也是一项极具挑战性的工作 , 特别是当生产企业特别关注如何降低成本这一问题时。
作者首先介绍了有关验证和确认的 GMP 法规及一些重要的定义和概念；然后对 DQ ﹑ IQ ﹑ OQ ﹑ PQ ﹑校验和维修的内容进行了较详细的介绍；同时，对确认的检查测试项目进行了列表总结 , 并列举了具体的实例。文章特别对新建车间及其设施设备的施工过程中的综合性确认进行了重点阐述。最后，文章对现有厂房的确认也作了简短的介绍。
　　关键词 GMP﹑FDA﹑验证﹑确认﹑风险分析﹑用户要求标准(URS)﹑DQ﹑IQ﹑OQ﹑PQ﹑校验﹑维修
　　1 、导言
　　验证是药品质量管理规范(GMP)的重要组成部分和产品质量保证的重要措施。近年来 , 验证不仅对成品药生产者 , 而且也对原料药生产者都变得越来越重要。现在人们已经普遍接受已有的适用于原料药生产的设施设备确认和工艺方法验证的法规 1，2，3,新的、用于更广范围的GMP 法规和指南正不断出现 4 ， 5 。特别是当今在世界范围内获得认可及有效的 ICHQ 7a 指南，明确地指明了验证和确认的具体内容并强调了其重要性。目前大量的专家小组已就该题目 , 制定和发表了很多有关的指南和文献。特别需要强调的是 “药物检查合作计划(PIC/S)” 的专家小组首次详细地制订出验证和确认的工作指南 6 。原料药委员会(APIC)是欧洲化学工业委员会(CEFIC)的专业小组 , 该小组也发布了很多有关确认和验证 , 尤其是在优良文档管理方面 7 的建议性指南。
对于美国市场的本土生产及进口药品而言 , 验证是获取市场准入的基本前提 , 是美国食品与药品管理局(FDA)对生产企业进行检查的重点。在规定实施验证的初期 ,FDA 还没有强制性地规定原料药生产者必须即时完成所有已有的设施设备和工艺及其他程序的验证。但是它要求企业必需有适当的验证概念及完成验证的时间计划 8 。然而，今天的情况已变得完全不一样 , 现有的设施设备和有关的工艺、清洁及分析方法几乎无一例外地要求进行确认和验证，并且必须提供相应的文件证据。在对原料药生产者进行检查时 , 验证和确认往往是检查的重点。
在欧洲，原料药生产情况的变化也很大。在由欧洲化学工业委员会(CEFIC)和欧洲制药工业协会(EFPIA)共同制定的有关原料药生产的 GMP 指南中 , 验证第一次被列为重点。该指南起初被考虑用作将来的原料药生产法令和欧盟检查的基础性文件 9 , 但后来却被用作现在公认的ICHQ 7a 指南 5 的基础。验证的意义在欧洲 GMP 指南附件 15 10 中也有明确的阐述。作为对基本 GMP 法规的补充 , 该附件早已于 2001 年 9 月起生效。它是由 PIC/S 原来的 PR1/99-1 文件(即现在的 PI006-2)演变而来的。对原料药生产者来说 , 验证的责任和必要性已在欧盟指令2004/27/EC 11 内进行了规定。该指令明确规定自 2005 年 10 月起，成品药生产者只能使用按照 ICHQ 7a 指南生产的，进行了确认和验证并能提供书面证据的生产商生产的原料药。该规定肯定也会出现在德国将来的成品药和原料药的生产条例(AMWHV)中。

　　2. 基本概念和定义
　　在对确认进行详细的阐述之前 , 有必要先对下列的一些重要概念进行定义并对它们的区别??为 12 : “建立可高度保证某一生产工艺能稳定地生产出符合预定标准和质量属性的产品的书面证据”。这表明 FDA 非常重视书面证据，它是验证的一个重要特征。验证必须有计划和协调性 , 即验证要有一个总体计划 13 。
　　一般认为验证主要是针对程序(如生产工艺 , 清洁方法等), 而确认主要是针对设施设备(如仪器仪表 , 辅助设施 , 厂房等), 但它们又经常被统称为验证。确认可分为设计确认(DQ)﹑安装确认(IQ)﹑运行确认(OQ)和性能确认(PQ)。
　　IQ 和 OQ 的执行类似于有完整文件记录的技术性测试验收；而 PQ 则需要按每套设施设备及其相关工艺程序制定个别的确认方案。 PQ 的检查项目举例：温度分布(如 : 在高压灭菌器内部),搅拌斧反应器的输入功率及物料分布状态等。它要求必须对设施设备和工艺方法有充分的了解。而进行 PQ 的同时 , 应开始进行工艺验证。工艺验证的目的是证明有关工艺能够连续一致地达到预期的结果。有时由于目的和观念上的差异，对 OQ 、 PQ 和 PV(工艺验证)往往有不同的划分。其实 , 确认活动的名称并不重要，重要的是企业要对其有一套统一的规定，以确保所有必需的确认活动都能包括在内。
　　根据产品首次投放市场的时间(进行验证之后﹑期间或之前), 验证可分为前验证﹑同步验证和回顾性验证。 FDA 的新规定要求一律进行前验证。
　　3. 新设施设备的确认
　　FDA 较早时要求原料药生产者需从工艺过程中的某一点起完全符合 GMP 的要求。在这一步工艺步骤 14 ：
“大宗药用化学品的基本分子结构已形成且能被识别和定量”或者
“可能对药品的纯度、药效或分子形式造成不利影响的污染物、杂质或其它物质首次被识别出来，并需要采取相应的措施将其除去”或者
“由于药理或其它原因，需要分离同一分子的不同形式的混合物以获取所需的形式 , 如分离外消旋混合物”。
　　这就是术语所谓的“关键中间体”。 GMP 起始点在目前已被 FDA 接受的 ICHQ 7a 指南中被称作一个工艺步骤。在该工艺步骤中 , “原料药的起始物料”被引入。其定义如下 15 ：
　　“…用于原料药的生产，能构成原料药分子结构的重要部分的原料，中间体或原料药…原料药起始物料通常有明确的化学特性和分子结构”。
　　尽管对 GMP 起始点有不同的定义，但两者都要求至少从该工艺步骤起必须对所有重要的工艺步骤进行验证，并对所有相关的设施设备进行确认。关于设施设备的确认， FDA 的规定如下： 16
“…确定用于工艺中的设备和辅助设施能够连续一致地在预设的限定值及误差范围内运行。 …设施设备需通过评价和测试来证明其能够在符合工艺要求的操作范围内稳定地运行。这阶段的验证包括设施设备的设计审查；确立校验，维护和调整的要求；识别出可能影响生产工艺和产品质量的关键的设备功能。…建立设备校验，维护，监控和控制的书面程序。”

　　新项目一启动，相关的确认活动就应马上开始进行 17 。除了任命项目负责人外，还应同时任命验证和确认负责人 , 这主要应包括与产品有关的负责人(如：生产经理，车间经理等)和质量部。建议成立由不同专业人员组成的验证小组(特别对大型综合项目)。验证小组和项目小组可以是同一组人员。同时 , 验证概念、主要负责人和项目实施计划都应以书面形式在验证总计划或类似的文件中进行说明。另外，验证范围、从哪一步工艺步骤起必须遵守有关的 GMP 要求、哪些设施设备属于 GMP 范畴等也必须在有关文件里界定。
　　在对项目进行组织安排和任务分工之前，通常先要对项目做详细的研究。在多数情况下，是通过风险分析来进行的。自 2001 年 7 月起生效的欧盟 GMP 附件 15 第一次对风险评估做了正式的要求，而在这之前欧盟并没有对其做强制性要求。 FDA 的“ 21 世纪的药品 cGMP ”也很重视建立在风险分析基础上的方法 18 。新颁布的 ICHQ9 “风险管理指南” 19 也对风险管理做了指导。需要指出的是，风险管理已不再是一个一次性的过程，而是一个涉及到多个步骤和不同深度的过程。在大多数情况下，进行风险分析前需要先做一个风险分类。这样，与质量无关的设备和系统可以被提前筛除而无需做进一步考虑。接下来是被认为是??对生产工艺中的有关风险做深入和详尽的分析，并通过设计评审将每一工程系统的风险放大并进行分析，以便及早发现可能影响产品质量的风险。
　　风险分析除了能帮助确定用户要求标准(URS)的具体内容外，还有助于识别需要确认的设施设备。设施设备的种类和数量可以一览表的形式列出，以便验证小组对确认的类型、范围和优先次序进行评估。详细的确认和校验活动表也可以根据上述的一览表制定。该活动表是设施设备确认工作的一部分，同时，它也可用于确认费用的估算和项目的跟踪。
在制定工程项目的具体计划时，必须考虑工程技术方面的要求，也须兼顾 GMP 的规定。为了避免在项目早期便出现错误，下面首先阐述一下设计确认。

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　　3.1 设计确认
　　
设计确认(表 3.1)是建立能证实在设施设备(包括厂房和辅助系统)的设计过程中，已审查和确认其设计对所有与产品质量有关的规定和要求作了适当的考虑，并将其体现在相关的设施设备的图表(施工图、管线仪表图等)中的书面证明。在进行设计确认时 , 除了要检查设施设备所用的材质、接触面特征、尺寸大小、功能性能外，也需要检查已形成的技术文件(如 :P&ID ，施工图等)是否考虑到用户要求标准( URS)及 GMP 的要求。同时，也应检查生产商或供应商在”回复文件”中列出的技术标准和检查项目范围(包括有关的证书)是否符合双方协议和 URS 的要求。这包括协议由生产商或供应商提供的测试文件(指进行工厂验收试验(FAT)需准备的文件)的种类及其详细内容 , 以及怎样处理测试的原始数据(如 : 须签名及写上日期，并附在方案中)。在最简单的情况下，设计确认可以通过提供已检查过的工程图表和文件(如：施工图、管线仪表图、订单要求等)来证明。
　　
　　表 3.1
设计确认(DQ)
检查项目
建立能证实在设施设备（包括厂房和辅助系统）的设计过程中，已审查和确认其设计对所有与产品质量有关的规定和要求作了适当的考虑的书面证明
硬件标准 -- 材质 -- 特征、成分 - 尺寸大小/做工软件标准 - 功能特性 - 性能特性文件 - 完整性 - 详细性
　　FDA 的 cGMP 通常对技术标准不做详细的规定。例外的是 FDA 对纯化水系统 20 ﹑用于处理特殊物质（青霉素、类固醇等）的受隔离设备和空调净化系统、以及用于产品的敞开操作的设备（如： HEPA 过滤器，包括对其验证）进行了具体的规定。然而，不管 FDA 是否有规定，购置设备的一条最基本的原则就是要符合预定的要求和标准，以及能确保避免交叉污染 21 。以书面形式在用户要求标准(URS)中确定有关的要求和标准也同样重要，如向供应商说明所有可能造成交叉污染的途径（如：敞开操作的工艺步骤、能源供给、空调净化系统等）。如果已确定了有关要求和标准，则应根据 PIC/S 的 PI006-2 的建议在项目计划阶段便采用变更控制程序。这样可以保证在确定了有关要求和标准后发生的变更对产品质量可能造成的影响得到评估。
　　在接下来的项目执行阶段，必须保证设施设备的供货、安装及连接的正确性。这属于下面讨论的安装确认的范畴。
　　3.2 安装确认
安装确认是建立能证实关键的设施设备和系统是按照预定的标准﹑要求和有关的法规供货和安装的书面证明。进行安装确认时 , 首先要检查所有必需及相关的文件（操作说明书﹑备件表﹑测试证书等）是否存在和完整。这包括检查到货与采购合同上的供货范围是否相符和齐全（检查是否有相关??。在一般情况下，这些检查可以在来货验收时进行。已检查及签名的送货单、装箱单以及出厂合格证等都是确认的重要原始文件。如适用（如：复杂和贵重的仪器设备） , 有时还需要到生产商或供应商的生产现场检查及正式批准该设备的送货，这同样是确认的组成部分。因此 , 必须预先与设备生产商就测试的种类﹑范围﹑时间及其文件要求达成书面协议（如：可在有关采购文件中注明）。如果生产商测试的有效性可能因为设备的运输或重新连接而受到影响 , 则必须对该设备进行现场验收试验 (Site Acceptance Test, SAT)并做好相关的文件记录。判断设施设备的安装和连接是否正确通常可借助相关的图纸（如：管线仪表图﹑施工图等），并要签名加以证实。渗漏检查属于安装确认的范畴。但是在实际执行过程中，渗漏检查经常是在运行确认过程中以水在设备内运行作检查。安装确认的最后一项工作是对设备的整体安装情况进行评价以及按 GMP 规范内的规定和要求，检查设备须维修和清洁的部位是否容易接近。安装确认是否成功很大程度上取决于有否以书面形式具体详细地确定和描述对供应商和承包商的要求。
　　　　表 3.2

安装确认(IQ)
检查项目
建立能证实关键的设施设备和系统是按照预定的标准﹑要求和有关的法规供货和安装的书面证明
文件按供货范围检查到货的完整性说明书及标签安装情况供给和排废系统的连接情况安全装置整体情况维修和清洁部位是否容易接近
　　为了能够对所有确认结果做一个最终评价 , 有必要统一确认方案的格式。该方案格式应包括一个所有确认项目的清单。最后 , 确认的评价结果也应采用统一的报告格式。
　　安装确认完成后 , 接下来要进行的是运行确认。
　　3.3 运行确认
　　运行确认(表 3.3)是建立用以证实关键的设施设备和系统能够按照标准和要求在整个预定的范围内运行的书面证明。需要检查的项目有：设备的手动及机械制动部分﹑开关控制﹑程序转换控制﹑安全装置﹑参数显示和记录装置等。另外，如果一些项目（如：最大转速、转向、或功率输出等）在 FAT ﹑ SAT 或其他检查时已做过，在运行确认时，可以将这些结果直接附在确认报告中；如果没有，则需要在运行确认时检查这些项目。所有复杂设备的运行确认一般由设备生产厂家执行 , 它是产品购买的一部分。

运行确认(OQ)
检查项目
建立用以证实关键的设施设备和系统能够按照标准和要求在整个预定的范围内运行的书面证明
渗漏检查机械制动部分手动部分开关控制程序转换控制安全装置计量、显示和记录装置运行参数
　　运行确认的执行需要一个详细的确认方案 , 且实际检测得到的数值需与理论值进行比较。确认方案通常经验证小组的专家们讨论及同意后 , 再由有关负责人和质量部批准执行。如果某些测试由设备生产商执行 , 则设备生产商必须提供包括有关测试?　与产品质量有关的计量、显示和记录装置的运行确认可以在校验该装置时进行而不需单独地进行。此外 , 如果设备的一些组合功能

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USP无菌检验--隔离器系统验证

USP <1208>Sterility Testing—Validation of Isolator System/General informance
这部分是用于无菌检验隔离器系统的简明验证指南（注意：在这个章节中，“已灭菌”指的是物品或者表面的微生物被清除的状态）
在19世纪80年代中期，建立一个无菌检验环境的隔离器就已经开始使用。隔离器可以通过密封的方法或者采用过滤除菌空气保持正压的方法，创造一个无菌的环境。当隔离器处于密闭状态时，仅仅能够在隔离器内部和快速传递仓传递物品；当隔离器打开时，允许通过一个特殊设计的并经过验证可以避免污染物进入的开口递出物品。隔离器采用柔软的塑料（例如聚氯乙烯）、硬塑料、玻璃或不锈钢制造。
由于隔离器系统从根本上避免了分析人员与物品的直接接触，因此在无菌检验操作时可以避免物品和辅助设备被污染。当隔离器内部与环境完全隔离时，隔离器内部的物品是无菌条件下的传递。操作者穿着半身衣在隔离器内部进行无菌操作，半身衣是连接在隔离器墙体上的柔软的部分，操作者穿着半身衣有足够的范围在隔离器内部进行操作，操作者也可以通过连接在隔离器墙体上的袖子和手套进行操作。在隔离器中，不要求操作者穿着特殊的无菌衣进行操作，允许操作者穿着标准的实验室服装进行操作。为确保隔离器内部无菌。使用杀孢子剂对隔离器内部进行灭菌处理。
隔离器设计和建造
空气处理系统
用于无菌检验的隔离器需要配备除菌过滤器（HEPA过滤器是被要求的）。静态时，要求隔离器尘埃粒子符合美国联邦标准209E的100级空气质量要求（看洁净室微生物评价和其他环境控制《1116》）。动态时，不要求隔离器符合100级空气质量要求，不要求隔离器内部的空气流速或者空气交换频率。隔离器系统是要求防止泄漏的，然而，它不是通常意义上的防止隔离器与外界环境进行的空气交换。当与外界环境直接相连的门打开时，隔离器内部的正压保证隔离器内部的无菌环境不被污染。用于无菌检验的隔离器内部空气流可以是单向流或者湍流。
传输仓和门
隔离器有一个附属的“传递通路”杀菌器，通过传输通道杀菌器可以直接将无菌的培养基、无菌的稀释液、无菌的装备等传递进隔离器系统。一般设计成快速传递仓或门（RTPs），通过快速传递仓或门可以把两个隔离器彼此相连，无菌的物品就能够从一个隔离器传递到另一个隔离器。通过快速传递仓，两个隔离器或者一个隔离器和一个容器就可以在普通环境中连接。通过密封圈或法兰，将传递仓的非无菌表面连接。用垫圈压紧来保证气密性，避免微生物进入。
当两个传递仓法兰连接形成一个密封通道时，存在一个狭长的垫圈带，这个部位可能存在微生物污染。因此一旦连接完，在使用传递仓传递物品之前，必须立即用杀孢子剂对垫圈暴露部分进行处理。并且在传递物品时，应当注意无菌技巧的使用，避免物品或手套接触垫圈。
将垫圈装配在法兰上时，应当按照传递仓生产商的建议进行预防性的维护和润滑。传递仓垫圈应当按照（生产商的）的要求定期更换并且定期检查，破损的垫圈不能够保证真正的密封。
隔离器安装位置的选择
用于无菌检验的隔离器不需要安装在洁净区，但是安装在一个限制非授权人员进入的区域仍然是重要的。安装时，应当使隔离器周围有足够的范围，以便移动隔离器，传递物料，以及通常的维护。隔离器所在的房间不要求进行环境监测。
隔离器房间温度和湿度对于操作者的安全和舒适是重要的，温湿度对于除菌和净化技术的影响效果也很关键。如果隔离器位于空气补给窗的气流通道中，当隔离器采用蒸汽灭菌时，空气气流会使隔离器个别部位温度较低形成冷凝水。当采用对温度敏感的灭菌方法时，隔离器房间的温度应当是均一的。
隔离器系统的验证
无菌检验合格与否是产品放行的前提时，在进行无菌检验之前，隔离器系统的验证必须完成。为了核实隔离器及其辅助设备能够用于进行无菌检验，隔离器系统的验证可以分成三个部分：安装验证、性能验证、操作验证。在进行无菌检验隔离器系统验证过程中，应当考虑到下面的观点。在验证程序的特定阶段（例如IQ、OQ、PQ），各个阶段试验的任务是不被确定的，在隔离器用于确定的检测前，隔离器的功能应当被验证并且有文字记录。
安装确认
IQ阶段包括隔离器系统详细的外观描述，例如隔离器尺寸、内部结构、所用的材料。关于接触面和传递系统，要清晰的画图并标注尺寸。设计的隔离器是否符合使用的规格需要被核实，例如空气补给、真空、外部排气、温湿度控制等。其他与隔离器系统一起使用的设备也要详细描述；任何设计规格的修订都应当详细描述。设备指南和复印件应当编成目录并保存，在需要的时候，操作者可以得到并重新查阅。一旦设计规格符合性被核实，所有的图纸、方法和设备图要编成目录，保存并能够重新得到。
所有的文档应重新被审阅，便于核实能够反映出安装系统的关键属性要求。这样就建立了符合隔离器系统设计规格和安装要求通用的基准。
在故障模式下或高风险情况下进行分析时，可能导致试验失败的潜在的过程控制问题和设备问题可能被发现，这些问题应当进行鉴定并记录在文档中。如果必要，系统可以被修改，以便将失败的风险降到最低点，并且关键点的控制方法被建立。
安装确认的结果被总结成为一个安装确认报告，建议包括下列文档。
设备---设备应符合设计规格并被列表记录。IQ报告应核实：符合设计规格的设备被接收，并且按照生产厂商的要求进行安装。
结构材质---隔离器系统关键部位的结构材质经检测是符合设计要求的。对隔离器材质的杀菌方法兼容性应当被核实。
仪表---仪表被核实符合其精度要求并列表。
功能规格---所有操作功能，例如在操作手册、流程、仪器图表中指明的功能，都应当被核实能够执行并且符合规格要求。隔离器系统和其他系统的所有连接部分应进行审核，其功能应被核实符合设计要求。
过滤器证明---HEPA过滤器和微生物截留过滤器的测试和证书；测试结果和证书复印件应包括在IQ报告中。核对采购合同，核实空气过滤系统符合规格要求。
计算机软件---所有的和隔离器系统有关系的计算机软件列出名称、规格、文档编号。计算机系统盘被检查贴签并安全保存。
操作验证
OQ阶段核实隔离器系统的操作能够符合说明书的功能。
操作性能检查---这个试验核实所有的警报和警报的功能符合说明书要求。系统所有设置点和可调整的参数都应当被核实符合规定的要求。
隔离器完整性检测---在通常的操作条件下，隔离器应保持完整性。在隔离器载物并使用化学杀菌剂灭菌前，一个泄露试验可以证明隔离器符合厂家说明书要求并且是安全的。为了避免外界污染，隔离器通常在20-50Pa正压下进行操作。如果隔离器系统要求一个恒定的正压，验证过程中必须核实：操作时的压力设置值能够维持并且可以控制。
灭菌周期确认---执行一个无菌周期，以便核实操作的实际数值与无菌周期的各个步骤情况以及设置数值一致。

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可以采用几种不同的灭菌方法来除去隔离器和辅助系统的微生物。可以用于隔离器灭菌的化学试剂包括过氧乙酸、二氧化氯、臭氧、过氧化氢，不同的试剂有不同的暴露条件和过程控制。选定的灭菌方法应符合厂家的操作要求，并且在实用规程中对这些方法进行描述是十分关键的。使用过氧化氢蒸汽灭菌时，隔离器房间的温度和湿度的控制是关键的。隔离器内部的温度也是重要的，尤其在使用过氧化氢蒸汽灭菌过程中的影响是非常重要的，关键在于保持过氧化氢的浓度，避免低于过氧化氢的冷凝点。一些化学试剂，例如二氧化氯和臭氧，要求在灭菌前预先增加隔离器的湿度。如果采用对湿度有较高的要求的灭菌方法时，在OQ中，控制湿度的能力必须被核实。
灭菌剂的浓度和浓度分布情况也是重要的。当灭菌剂以气态或蒸汽状态存在时，它的浓度可以通过化学指示剂、光谱方法或电极检测。灭菌剂分布情况也可以使用化学指示剂测量（注意：化学指示剂仅能够提供定性的而不是定量的信息）。
采用灭菌剂在气态或蒸汽的状态下进行灭菌时，要求隔离器内部使用风机来均匀分布灭菌剂。风机的位置和方向可以进行调节以保证适宜的气流分布。由于架子、设备、手套、袖子装置和半身衣，能够影响气流分配模式，必须对隔离器满载状态下的气流分布进行检测，物品的摆放情况进行详细描述并以文件形式记录。
有时使用更小的传递隔离器作为便携式表面灭菌单元，待验物品和辅助用具通过传递仓进入隔离器之前，这些物品和用具在便携式表面隔离器中进行化学灭菌。在OQ过程中，应制定出便携式表面灭菌器中物品和用具的摆放情况，审核摆放图并记录在OQ上。（注意：化学灭菌剂作用在设备表面，因此，一些被遮盖的设备表面能够残留微生物并存活）。
当达到杀菌剂作用时间后，可以使用通过除菌装置的新鲜空气或其他方式处理过的新鲜空气将杀菌剂从隔离器中移走。通过一个向外开放的通道，气体通过排风口排入大气；或者通过一个密闭的通道，在通道中使用一个杀菌装置移走并消除灭菌剂。如果使用一个向外开放的排风通道，排放系统的气流和安全性应当被检测。
灭菌周期的研究---当OQ完成后，进行灭菌周期的研究以便建立日常灭菌控制过程必要的参数。一些普遍使用在工业中的无菌工艺验证的方法是可行的，例如生物负荷量和过度杀灭。灭菌工艺进行生物指示剂挑战试验。生物指示剂的孢子数和耐热性是已知的。无论如何，应该得到生物指示剂真实的D值；（看生物指示剂---耐热性能试验《55》）；从生物指示剂供应商处获得D值是可以接受的。如果不可能获得准确的D值，同时无法证明灭菌剂浓度的有效性，可以使用半个周期（循环）的方法对整个周期（循环）进行确认。
性能验证
PQ是核实隔离器系统的功能是符合操作者的要求。PQ过程完成后，灭菌周期是适合的，排出口的灭菌剂被检测是适合的，所有的PQ过程的数据应该被统计，分析，存档。
清洗确认---，在通常情况下，对于无菌检验来说，清洁不是关键的，但是，残留的产品可能会对检验有影响，有杀菌效果产品的残留对检验结果的影响尤其显著，在检测低水平污染时，这些残留的物质会对检测产生影响。由于粉末容易扩散，杀菌性粉末产品的残留对检验结果的影响是重要的。对于无菌检验隔离器系统和操作者的要求来说，没有肉眼可见污染这种清洗水平是合适的。清洗方法、周期、设备、清洗隔离器中所用的材料记录在文件中。
无菌验证---隔离器内表面、隔离器内的设备、拿进隔离器的各种物料都应当去除微生物。隔离器表面、无菌检验设备、检验物品的灭菌和产品接触部位或者产品药物成分接触部位的灭菌是不同的。隔离器灭菌可以用过度灭菌的log降低值来评估实现。如果超过灭菌周期，无菌保证水平不再被确定。隔离器灭菌操作完成之后，通过空气过滤系统的维持，好的物品传递技术的采用，更重要的是：经过无菌处理的隔离器手套完整性的保持，隔离器的无菌性被保证。
通过阴性分数法或者过度杀灭法可以证实，用于隔离器、试验物品、无菌检验用设备的灭菌方法可以使某种合适的、高抗性的生物指示剂的微生物数下降6个log降。（看用于灭菌的生物指示剂《1035》）。过度杀灭分析法适用于每单位104孢子数的生物指示剂，而阴性分数法适用于每单位孢子数大于等于105的生物指示剂。使用足够数量的生物指示剂进行试验可以从统计学上证明灭菌效果是可以再现的以及灭菌剂的分布是合适的。隔离器内设备和物品满载时，需要用更多的指示剂进行试验。因此，没有一个或者更多的足够量的传感器来测量杀菌剂的浓度时，增加生物指示剂的放置是可以考虑的。在连续三次灭菌试验中，六个log降的杀菌能力是证明可以灭菌的。
操作者建立隔离器再次灭菌的周期。这个周期可以是短短的几天，也可以是几周的时间，建立的依据是无菌保持能力（看隔离器内部环境无菌保持）
包装完整性确认
一些材料对杀菌剂有影响，这些材料能抑制微生物的生长。我们关注的是杀菌剂在产品包装上的穿透（能力），在一些辅助设施例如过滤装置和管道的穿透力、在一些能够和产品、培养基、无菌试验的稀释剂接触的材料上的穿透力。在灭菌过程中，操作者有责任核实包装物、培养基、辅助物品在被批准使用的灭菌过程中没有受到影响。带旋转帽的管状容器、胶塞密封的小瓶、卷曲的褶皱已经被证明能够降低杀菌剂的穿透力。金属箔包装并且密封的容器能够防止杀菌剂的进入；然而，这些情况也能够导致一些表面不被灭菌。
在多数情况下，在进行无菌检验之前，操作者使用杀菌剂处理产品包装表面来减少进入隔离器物品的生物负荷量。操作者有责任通过验证证明：使用杀菌剂处理产品包装这个过程，存在于产品内部的低水平的微生物污染没有受到杀菌剂的影响，不会影响到检验的检出限度。建议用化学和微生物试验来检测包装物对污染的抵制能力。经过隔离器全部的灭菌过程后，杀菌剂对于细菌和真菌的抑制情况的验证需要进行（参照无菌检验《71》）。对于医疗装置的包装、药品的包装和密封系统包装的要求都是一致的。
不论无菌检验用培养基还是环境控制用的培养基，在无菌检验时，都必须符合需氧菌、厌氧菌、真菌的生长促进试验（无菌检验《71》）。

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隔离器内部环境的无菌保持
在一个无菌周期内，隔离器系统保持内部环境无菌的能力必须被验证。隔离器系统出现故障或者隔离器内部的偶然污染情况下的微生物必须被检测。微生物检测通常包括一个例行的取样程序，它可以包括，例如，灭菌后的第一天和无菌保持期的最后一天。放置在隔离器中的培养基被证明是无菌的。
隔离器内部可以使用平面接触双碟或者棉签搽拭监控。然而，因为培养基残留会使隔离器产生染菌的风险，因此，最好在检验完成后进行检测。如果试验中有培养基残留，细心地从隔离器内部清理干净。空气取样和培养基检测双碟可以使用，但它们在检测隔离器内部非常低水平的污染时不是很灵敏。
最可能污染的途径是检验用具和样品进入隔离器的过程。验证所有进入隔离器内部的物品是无菌的这一点是关键的，也应当定期检查垫圈，确保其完整，避免微生物的进入。手套和半身衣是另一个可能产生污染的来源。因为操作者戴着手套处理无菌检验物品，所以手套是应当特别关注的，手套上微小的破损很难检查出来，手套在使用时，在拉伸情况下，手套上微小的破损可以体现出来（注意：培养基接触法检测手指菌落的方法，在检测低水平的污染时灵敏度是不足的。用0.1%的蛋白胨水溶液浸泡手套，将溶液过滤，然后将滤膜放在生长培养基碟子上检测，这个方法可以检测出其他方法检测不出的泄露。）
隔离器内部进行连续的尘埃粒子检测是理想的，这样可以快速检测到过滤器的泄露。第二个选择是使用便携式的尘埃粒子检测器进行周期检测。尘埃粒子检测取样不能对隔离器内部的无菌环境产生风险。
无菌检验结果的解释
如果人员没有直接接触工作区，验证过的传输通道没有破损，隔离器内部微生物被去除并有一个高的无菌保证水平，那么，无菌检验中的假阳性是很难出现的。然而，隔离器是一种机械装置，好的无菌操作技术仍然是必须的。只有充分地符合“无菌检验检测和调查《71》的情况下，才能下阳性结果无效这个结论。
培训和安全
因为无菌检验操作在洁净室进行，操作者针对隔离器专门程序进行培训。所有的培训记录和操作者操作的评估应有一个单独的记录并且存档。对所有进行操作或者维护隔离器的人员进行必要的安全培训是必须的。
人员使用杀菌剂的安全性必须被评估。使用杀菌剂的直接区原材料的安全数据或者一个类似安全数据文件是必要的。贮藏和安全方面的预防措施应当符合规定。在隔离器使用之前，隔离器和所有连接的通道安全检查应当被执行。

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