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标题:【转帖】抗癌药最大希望来自抗体药物--PD1抗体

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【转帖】抗癌药最大希望来自抗体药物--PD1抗体

此信息为转发,很有意思。
PD1抗体已经有多家国际一流药厂申请临床实验了,其前途应该一片光明。希望我们在对癌症战斗几十年后真正找到真正制敌武器。
国内是否有药厂有类似研发项目?
疫苗、青霉素或链霉素等医学术语之所以家喻户晓,是因为它们具有明显的临床医学价值。如果一个普通医学术语,PD-1,这样两个简单字母组合的一个缩称,几年后也能妇孺皆知,那一定是个奇迹,它的背后或许隐藏着某种神密的故事。
PD-1会有什么样的医学价值呢?如果你能记得当年天花疫苗如何根除了天花病毒的感染,消除了人类面孔的麻点,脊灰疫苗如何避免了小儿麻痹症,哥儿们再不跛行;或是,青霉素救治了多少细菌感染的亲朋好友,链霉素治愈了像林妹妹那样的结核病人,你就不会小觑 PD-1了。
英语PD-1很好理解,中文却很难找到一个相对应的词语,所以就干脆直呼其音吧。PD-1就是 Programmed Death-1 的简称,一种细胞膜蛋白受体,调节免疫细胞功能的一个关键哨所,而PD-L1是一种能和PD-1蛋白结合的配体。它们之间的特殊功能,多年来医学界一直迷糊不解。近年来发现PD-L1一旦出现在肿瘤细胞膜上,机体的淋巴免疫细胞就眼睛不灵了,看不见肿瘤细胞了,或是不再把癌细胞当作外来细胞了。如此,癌细胞可以无忧无虑地生长,病人就患了癌症。
肿瘤就是由肿瘤细胞组成的肉块,这些肿瘤细胞以自我为中心,不受控制,乱生异长。如果人体的防御机制正常,比如免疫功能正常,免疫细胞可以清除肿瘤细胞。但是,如果这些肿瘤细胞膜表面长出个三头六臂,能够抵抗免疫细胞的攻击;比如肿瘤细胞膜上产生了PD-L1这样一把魔剑,肿瘤细胞就可以迅速分裂繁殖,逐渐增大。
举一个例子就容易明白,金庸小说中的舞剑高手,舞起来的时候,是不是水泼不入,针插不进。这个高手就像一个肿瘤细胞,他手中的剑就是PD-L1。如果夺了他手中的剑,就等于废其武功,高手也就成了庸夫,极易攻破。所以PD-1抗体就是科学家们专门设计,用来解除肿瘤细胞抵御功能的一种新型抗癌药。它能阻止PD-L1与PD-1结合,肿瘤细胞失去了护身符,就好像裸身面对外界,从而遭受淋巴细胞的免疫袭击。
肿瘤细胞可以发生在人体许多组织器官中,一旦它们被PD-1抗体攻击后,免疫细胞就可以根据作战方案各个击破肿瘤细胞,因而,就抗肿瘤而言,PD-1抗体的作用是广谱的,目前临床试验中已经包括肺癌、肾癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、皮肤癌和脑肿瘤等。
近两年来,美国临床肿瘤年会最令人兴奋的临床试验,大概就是PD-1抗癌抗体带来的黑色旋风。PD-1抗体带来的临床抗癌效果是前所未有的。它可以控制50%的皮肤癌病人的癌症进展,治愈10%左右的皮肤癌病人。对于顽固的非小细胞肺癌病人,多年来医学上束手无策,PD-1抗体也对24%的病人有临床控制效果。由于其广谱抗癌作用,对肾癌,胃癌,乳腺癌,膀胱癌,血癌,头颈癌、肠癌和脑瘤等癌症的临床疗效也正在临床二期或三期试验之中。
目前美国施贵宝公司(BMS)生产的PD-1抗体(Nivolumab),一马当先,对多种癌症的临床试验正在三期之中。黙沙东公司(Merck)的类似抗体紧追其后(MK-3475),值得注意的是,FDA给予默沙东公司的PD-1抗体在临床试验与批准过程中的最高待遇:突破性治疗(Breakthrough Therapy),这将大大缩短药物的批准时间。再后,就是罗氏公司的对抗PD-L1抗体。这场新一轮的抗癌药物的竟争开发,无疑为癌症病人带来最优化的抗癌新药,也将为今后免疫治疗带来更多的希望。
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默沙东已启动向FDA提交皮肤癌新药MK-3475的上市申请,并表示可能于今年上半年完成申报。MK-3475已被FDA授予突破性治疗药物资格,所以其有资格进行快速审评,这意味着如果审评过程一切顺利的话,那该药物可能会在今年底即获得批准。
MK-3475是一款抗PD1药物,该类药物包括百时美施贵宝的Nivolumab以及罗氏的MPDL3280A。在去年11月份报道的一项Ib期临床研究中,MK-3475已显示出积极的结果。在与传统化疗药物(2期临床试验)及伊匹单抗(3期临床试验)的对照试验中同样也显示有积极的结果。
“MK-3475是一种新的免疫调节分子,其对目前疗效有限的晚期恶性肿瘤患者显示有良好的前景,”默沙东研发主管Roger Perlmutter说。
默沙东还在观察MK-3475用于非小细胞肺癌(NSCLC)及一系列其它癌症类型的可能性,最近该公司成立了一个专门业务部门来负责这款药物的开发,默沙东已明确将这款药物视为其产品研发线最有希望的产品之一。有些分析师预测MK-3475可能最终达到数十亿美元的销售峰值。
信源地址:cuturl('http://www.pmlive.com/pharma_news/merck_shares_jump_on_melanoma_drug_filing_533688')
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相关疾病:
腹泻甲状腺功能减退症尤文肉瘤神经母细胞瘤
此摘要对PD-1的抗体治疗癌症很乐观,作为新的治疗癌症靶标,现在已经有4个单克隆抗体在临床实验早期阶段,而且都显示了不错的疗效,其安全性数据也不错,都是一些不太致命和严重的不良反应如皮肤瘙痒,腹泻,皮疹,还有就是和肝功能有关的指标升高,丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶升高,甲状腺功能减退。这些不良反应对于一些无药可治的癌症应该可以接受。
BMS现在正在使用Nivolumab治疗一系列难以治疗的癌症,例如尤因肉瘤,骨瘤,横纹肌肉瘤,神经母细胞瘤, 还有一个Nivolumab/ Ipilimumab的联合用药治疗癌症的方案。现在的抗癌药的临床实验和治疗基本上都引入biomaker技术,对病人的选择更具有针对性,成功的可能性更大。
Cancer Med. 2013 Oct;2(5):662-73. doi: 10.1002/cam4.106. Epub 2013 Jul 21.
PD-1 as a potential target in cancer therapy,McDermott DF, Atkins MB.
Abstract
Recently, an improved understanding of the molecular mechanisms governing the host response to tumors has led to the identification of checkpoint signaling pathways involved in limiting the anticancer immune response. One of the most critical checkpoint pathways responsible for mediating tumor-induced immune suppression
is the programmed death-1 (PD 1) pathway, normally involved in promoting tolerance and preventing
tissue damage in settings of chronic inflammation. Many human solid tumors express PD ligand 1 (PD-L1), and this is often associated with a worse prognosis. Tumor-infiltrating lymphocytes from patients
with cancer typically express PD-1 and have impaired antitumor functionality. Proof-of-concept has come
from several preclinical studies in which blockade of PD-1 or PD-L1 enhanced T-cell function and tumor cell
lysis. Three monoclonal antibodies against PD-1, and one against PD-L1, have reported phase 1 data.
All four agents have shown encouraging preliminary activity, and those that have been evaluated in larger patient populations appear to have encouraging safety profiles. Additional data are eagerly awaited. This review summarizes emerging clinical data and potential of PD-1 pathway-targeted antibodies in development.
If subsequent investigations confirm the initial results, it is conceivable that agents blocking the PD-1/PD-L1 pathway will prove valuable additions to the growing armamentarium of targeted immunotherapeutic agents.
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检索了整理了一下,目前进入进展比较的快的项目共有三个,包括:
  默沙东的MK-3475 ,BMS的nivolumab ,最新的进展都是Pre-registration,以及GSK的AMP-224 目前进展为phase I
MK-3475注册前的适应症是Stage IV melanoma:
  Pre-registration: Stage IV melanoma;
  Phase 3 Clinical: Non-small-cell lungcancer;
  Phase 2 Clinical: Colorectal tumor、Renal cell carcinom;
  Phase 1 Clinical: Bladder cancer、Breast tumor、Head and neck tumor、Metastatic stomach cancer;
  Discovery :Hematological neoplasm。
Nivolumab注册前的适应症是Melanoma:
  Pre-registration:Melanoma;
  Phase 3 Clinical:Stage IV melanoma、Renal cell carcinoma、Non-small-cell lung cancer
  Phase 2 Clinical:Stomach tumor、Solid tumor、Small-cell lung cancer、Pancreas tumor、Esophagus tumor、Breast tumor
  Phase 1 Clinical:Non-Hodgkin lymphoma、Multiple myeloma、Hodgkins disease、Hepatocellular carcinoma、Hepatitis Cvirus infection、Chronic myelocytic leukemia
  Discovery:Glioblastoma
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QUOTE:
原帖由 bling 于 2015-11-13 16:53 发表 bbcodeurl('http://bbs.antpedia.com/images/common/back.gif', '%s')

检索了整理了一下,目前进入进展比较的快的项目共有三个,包括:
  默沙东的MK-3475 ,BMS的nivolumab ,最新的进展都是Pre-registration,以及GSK的AMP-224 目前进展为phase I
MK-3475注册前的适应症是Stage IV melanoma:
  ...

你这些信息是从哪里查的啊?能否告知啊。呵呵。大家共享资源哦。我的信息都是从各大公司官网上找的,查临床是在cuturl('http://clinicaltrials.gov/')找的。
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我们没有数据库,只能用公开资料,不知道是否合理,其实报告中很多内容我都想找专业人士讨论,可惜,我们这边的都不太。。。(呵呵,你懂的),所以发出来,供大家讨论一下。同时也希望大家多多提一些意见。
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鄙人在美中药源写的有关PD-1抑制剂的文章:
cuturl('http://www.yypharm.cn/news/jishuwenxian/2014-02-07/642.html')
cuturl('http://www.yypharm.cn/news/jishuwenxian/2013-11-19/556.html')
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感觉这个靶点特异性不错,方向很好啊,但是路太长。专利问题和生产工艺应该是最需要突破的。
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QUOTE:
原帖由 麦丽素1986 于 2015-11-13 16:54 发表 bbcodeurl('http://bbs.antpedia.com/images/common/back.gif', '%s')

感觉这个靶点特异性不错,方向很好啊,但是路太长。专利问题和生产工艺应该是最需要突破的。

专利问题其实不是问题,靶点本身是没有专利的,因此针对这个靶点找到能成药的单抗才是难点啊。
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麦丽素1986[使用道具]
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不错,靶点没有专利,而是单抗的设计和工艺专利。
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