小中大【讨论帖】药物的临床研究
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一直很想总结一些东西，但一直懒，而且惴惴不安，因为：
1、这些东西其实都不是我的，我只是学习了而已
2、我也不敢确认这些东西是否一定正确
3、对于高手，这些东西都是很基础的毛毛雨似的东西，不值得一提
4、我还在学习的路上，自己还需要加强学习
所以一直没有像样的开什么帖子。
前一段时间提出申请版主和转正申请，自己内心其实非常惭愧，因为没有做过什么事情。犹豫再三，还是开了这个主题帖子，总结一下一段时间以来自己的学习所得，也欢迎大家留言探讨。
记得轻狂时曾经被一个大佬问过一句：
你觉得临床研究什么最重要？
我愕然，许久后惴惴说：很多东西都重要，样本量在很大程度上决定了I类和II类误差，入排条件框出了对象人群，统计学方法也很重要......
他摇头说：研究目的最重要，目的以及在目的基础上形成的假设，是临床研究设计中最核心的，其他的内容，可以说都是围绕这个而展开的。
首先介绍一下新药临床研究/开发的流程。
大家都知道，传统意义上，新药的临床研究分为I/II/III期，后来II期有分成IIa和IIb（很大程度上是因为肿瘤药物研究），接着出现了0期研究的概念（很大程度上也是因为肿瘤药物的研发）。然后又有人提出，0/I期为早期临床研究，IIa为中期临床研究，IIb和III期为晚期临床研究。
这种分类，其实我觉得在两个方面对我们愿意研究临床研究设计的人来说，是很重要的：
1、分期是和研究目的相关的，不同的目的，可以分到不同时期/阶段的
2、不同时期/阶段的临床研究，往往对应于一定的研究框架设计（交叉研究，平行对照，单臂，终点选择等等）
所以，理解不同时期/阶段的临床研究，其意义已经超出了知道有这样的分法本身。分期的一头是研究目的，另一头是对应的设计框架（当然也只是粗略的框架，很多问题，要根据疾病、药物等来确定），理解分期，有助于我们了解，一个研究目的，大体上有哪些设计方法和思路，大体上可以如何去处理；为什么该如此进行，各种设计的优缺点在哪里。
所以，我们先看一下不同阶段的研究目的：
0期：目的是在满足一定的统计学要求的前提下，在有限的样本量（通常不超过20）、有限的时间内（每个患者的治疗期常不超过数周），初步判断一个研究药物是否有效、某个剂量是否有效，是否应继续开发下去，附带看一下某些疗效判断方法是否可行。从目的角度，0期研究也是初步判断药物的效果，类似II期（尤其是IIa），所以0期的设计，在某些方面类似IIa的单臂研究，但是由于样本量小、又要满足一定的统计学要求，所以也有其特点，设计起来其实可能更为复杂。
I期：通常是摸索剂量（dose finding, dose-ranging)，药代（PK）和药动（PD），样本量也不大（一般不超过20，或者20左右）。尤其是PD，通常会使用交叉研究。因为交叉研究有其特点，适合此类设计目的。交叉研究中，每个患者都是其自己的对照（在不同阶段，分别扮演研究组和对照组的角色），而且交叉研究的variance一般小于平行对照（因为每个人是其自己的对照，所以inter-personal variance基本没有），所以在利用样本方面，交叉研究的效率远高于平行对照，交叉研究如果纳入20例患者，平行对照50例都不一定能获得相似的Power。但是交叉对照也有很多限制，例如脱落和失访对交叉研究的影响远大于平行对照研究；同一个人，不同时期接受不同治疗、中间隔以洗脱期，导致后遗效应，以及治疗-时间相互作用等等。所以在后期临床研发中，很少看到有用交叉对照的（有，但远少于平行对照）。
0期和1期，由于其样本量都少，又可以引出另一个题目——small clinical trials怎么做？
II期是初步判断疗效的和安全性的（其实安全性贯穿研发始终），所以一般称为safety & activity研究（SA研究）。有多种做法，根据不同的临床疾病环境，以及既往数据等，可以采取单臂，平行对照的RCT等，终点一般选择surrogate，而不是clinical outcome。如果分IIa和IIb，则IIa往往是单臂，样本量一般不会过百；IIb则往往是平行RCT。
III期，是严格的验证药物效果的验证性临床研究。很多会议上介绍临床研究，往往以此类研究为模版进行介绍，在假设检验的框架下进行介绍。
这是第一帖，希望我能有勇气和毅力继续写下去。
