小中大【讨论帖】新药研发的项目选择问题
新药研发的项目选择是最重要的一个环节。项目的选择是根据自己的研发能力选择在预定上市时间能解决尚存的疾病（unmet medical needs），有竞争力的药物。所以首先要清楚本公司的科研水平和资金情况，其次要能较准确预测上市时市场竞争情况。
新药研发是一件十分复杂的事情，复杂到即使顶尖高手也不敢说自己知道如何做药。问一问有成功上市药物的人，他们都会告诉你没人知道如何发现下一个blockbuster，只有从未成功做过药的理论家会滔滔不绝告诉你挽救制药功业的绝招。
所以所谓项目选择策略只能在一定程度上帮助你远离0%成功率，而不是帮你达到100%成功率。Nature Review Drug Discovery曾有一篇靶点选择的文章(Knowles, J. and Gromo, G. (2003) Target selection in drug discovery. Nat. Rev. Drug Discov. 2, 63–69)，很全面讲述了全新靶点的选择策略。但对中国的企业来说，做全新靶点药物研发时机尚不成熟。现在的研发法则是发现疾病状态下某些生物途径的变化，发现可调控这些生物途径的基因，在动物身上改变这些基因功能观察生理变化，找到化学实体（药物）调控基因产品（蛋白）功能观察生理/病理变化。这里有很多逻辑上的不确定性，致使临床失败率〉90%。即使实力雄厚的跨国公司也无法承受这样的失败率，现在研发回报率是7.5%，已经达到无法忍受的程度。
那么中国企业应该如何选择项目呢？首先，只选择彻底确证的靶点（validated targets），说白了就是只做me-too。其次，深入调查目标靶点的临床经验。很多老药有独特的优势但因专利原因无人愿意再重新开发。多年的使用经验经常发现意想不到的新用途，过去不能解决的一些缺陷也很容易用现代技术解决（如Cyp, hERG等）。Oxycodone是一个很老的药（1916年首度开发），但Purdue Pharma把它变成一个近20亿的新产品。第三，平衡销售额与销售量。大多数me-too产品（不包括平行me-too）上市时先导药物已成generic，所以销售量是更准确的市场预测指标。比如2008年，hydrocodone是销售量最大的药物而lipitor是销售额最大的药物。如果其他因素一样的话应选择me-too hydrocodone 而不是lipitor，因为你的药物上市时lipitor的销售额会低于hydrocodone。第四，要看临床前优化途径是否明确。比如clozapine的机理现在也没人清楚，所以没人知道如何继续优化它（很多公司试过，尚无成功例子）。其他技术因素如专利保护情况（这是老药的另一个优势，过去合成筛选都很慢，专利保护远不如现在强度大），合成难易，生产成本，assay复杂程度等都需仔细调研。第五，估计与已有药物的区分。这是最难的一步，这一点与全新靶点药研的难度区分只是程度上的，不是本质上的。过去一般手段是通过PK的改进，现在的新药在PK方面几乎不留任何改进空间。多靶点是目前流行的一个手段，成功例子如GSK的Lapatinib融合了HER2和EGFR两个确证过的靶点。最后，你的市场销售队伍能卖什么产品。Esomeprazole与omeprazole不管是临床前还是临床上几乎没有任何区分，但前者是后者销售额的n倍。脑白金则是其他松果体素销售的N倍。
目前只想起这么多，欢迎大家补充。
