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申请已有国家标准药品注册时质量研究方面的注意事项
审评四部 吕东
随着《药品注册管理办法》（试行）的实施，申请已有国家标准药品注册的化学品种越来越多。审评中发现，由于《药品注册管理办法》（试行）实施时间不长，部分申请人对已有国家标准药品研究的重要性缺乏认识或理解有误，导致其忽略研究工作，申报资料无法满足评价的要求，直接影响产品的技术审评进度。
为了能引导申报单位更好的进行已有国家标准产品的研发，我们结合实际工作中遇到的问题提出几点质量研究方面的注意事项，供大家参考。
首先，部分申报单位误认为“研制已有国家标准品种就是产品只要符合国家标准就行”，从而未对自身产品进行系统的质量研究和考察。实际上，已有国家标准品种申报原则是“仿产品”而不是“仿标准”，也就是说，申报该类药品绝不是对国家标准的简单重复，而是要根据自身产品研究的实际情况，必要时对国家标准进行修订和提高，制订适宜的注册标准，以更好地控制产品质量。这里试举一例：罗红霉素原料药合成有多条途径，可能由于工艺的不同，其杂质有不同，虽然中国药典2002版的罗红霉素标准中收载有关物质检查项，但研发时不应简单照搬药典方法，而应进行完善的方法学研究，以确定药典方法是否能用于自身产品的有关物质检查。如可行，可执行国家标准；如不可行则应对方法进行一定的改进，以求能够适用于自身产品的有关物质检查。
另外，对于国家标准中没有的项目，也要结合产品自身特点加以考虑。因为已有国家标准的药品其历史跨度很大，有一些品种上市时所做的研究工作以今天的认识，其标准可能是难以控制质量的，需要进一步完善。另外也有一些产品由于历史的原因，标准中没有对关键项目进行规定，但研究工作仍然需要进行，必要时对标准进行完善。例如，头孢他啶为中国药典2000年版二部收载品种，药典标准中没有有关物质检查项，但由于头孢他啶结构不稳定，同时考虑到其制剂是注射剂，因此有必要对头孢他啶进行有关物质研究，方法可参照BP有关物质检查方法或者中国药典含测方法进行，限度也可参照国外药典如BP加以规定。同时在稳定性考察中增加有关物质检查指标，通过对有关物质的检查来分析产品的稳定性。
不仅是有关物质问题，忽略口服固体制剂的溶出度检查也是一个常见问题。例如阿昔洛韦片收载于卫生部标准WS1-（X-033）-93Z，尽管标准中没有溶出度检查项，但考虑到阿昔洛韦在水中极微溶解，应对其溶出度进行考察，以控制产品质量。实际上，在研发阿昔洛韦片的初始阶段，即设计处方工艺时，就应该将溶出度作为重要指标，以考察处方的合理性和工艺的可行性。
需要引起注意的另外一个问题是，已有国家标准品种注册时需要进行三批样品与一批已上市同产品进行质量对比，这一点常被注册申请人忽视。进行质量对比研究的原因主要有三个：第一，如果仅按已有国家标准进行检验，则由于已有标准中所订的项目以及限度仅仅是该产品的“门槛级”标准，很容易出现仿制产品能够满足标准规定，但一旦与已上市对照产品比较则会出现一定的质量差距的情况；其次，由于药品技术审评水平的不断进步，以现在的要求看来，已有的国家标准中可能会有不完善之处。例如，中国药典2000年版部分头孢类药物注射产品不进行有关物质检查，而注射剂一般均应关注有关物质情况，如果此时仅按标准检查显然不够，这就有必要在明确有关物质检查方法后通过样品和对照产品的质量对比分析有关物质的具体情况；再次，与上市药品的质量对比还从一个侧面反映了这一药品的应用情况，试想，如果都无法正常获得已上市对照产品（主要指制剂），那只能说明这一产品临床应用价值有限，那么仿制的必要性就存在疑问。结合以上三个原因并从推进已有国家标准药品质量的角度出发，申报单位应尽能进行所生产样品和已上市对照产品的质量对比。
以上只是我们从目前审评工作中发现的一些比较突出的问题以及我们的初步看法，欢迎大家就已有国家标准药品质量研究方面与我们共同交流和探讨，对我们观点和看法提出宝贵意见和建议。
