小中大化学药品残留溶剂方法研究易忽视的几个问题
审评四部审评八室 郑国钢 陈海峰
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测定方法学验证：
一般认为残留溶剂测定属限度检查,按相关指导原则只需提供专属性、检测限、定量限及进样精密度等方法学研究资料，故未进行线性、准确度和耐用性方面研究。残留量检查究竟是属于定量还是限度检查的范畴，《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》中未明确规定。考虑到药物合成情况比较复杂，根据所使用的有机溶剂种类、数量等的不同，残留溶剂研究需要进行的程度、目标也可能不同，对方法学的要求也可能随之不同。当检测结果明显低于规定限度时, 通常按限度检查要求，无需得出准确含量；当检测结果明显高于规定限度（尤其当检测结果为限度边缘时），或需残留溶剂量进行含量纯度折算时，需按定量检查要求进行方法学研究。方法学研究时需注意如下几点：
（1）残留溶剂量一般较低，为了保证检测结果能够代表产品的实际情况，准确度可考虑采用标准加入法来验证。尤其采用顶空测定时,标准加入法可消除供试品溶液基质与对照品溶液基质不同所致的基质效应的影响。标准加入法申报资料中较少见到，其原因可能是方法较为繁琐，且需要消耗大量的样品，需要注册申请人仔细考虑选用该种方法。
（2）由于目前国内实验室对残留溶剂的检测能力差别较大,建议进行耐用性考察。气相色谱法中耐用性包括：载气及流速，不同厂牌或批号的色谱柱、固定相、担体，柱温、进样口和检测器温度改变，分流比调整等。资料中需说明小的变动能否符合系统适用性试验要求，以确保方法有效。
（3）若为限度检查，根据残留溶剂的限度规定确定对照品溶液的浓度，一般不得大于限度浓度。曾见采用FID检测氟马西尼中三氯甲烷，提供对照品浓度为限度浓度的4倍，考虑三氯甲烷在FID检测器中灵敏度低，建议申报单位采用限度浓度对照测定。结果对照品在限度浓度下无法检出，影响测定结果的真实性。
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