浅析药效团模型在先导化合物优化中的应用

药物活性分子中对活性起着重要作用的药效特征元素及其空间排列形式称为药效团。药效团模型是一种发现先导化合物的有效方法,基于天然先导化合物的药效团来设计和合成天然产物类似物也是天然先导化合物优化的策略之一。随着科技的发展,药效团模型在药物设计中的应用会越来越多,并在药物研发领域中的应用会越来越广泛。利用特定靶点活性的药效团模型在化合物数据库中进行三维结构筛选,可与之相匹配的化合物具有与药效团相应的潜在靶点活性,可用于药物筛选研究。

先导化合物是一类虽然在治疗方面具有合乎要求的性质,但是它要么活性不是很高,要么具有某些毒副作用等不足之处,因为不能直接用于临床。进行先导化合物优化,通过设计改造加强其有用的性质,剔除或减弱不适合的副作用可能得到新的化合物。CRO公司美迪西可以为客户提供涵盖各种靶标和疾病领域的新药研发服务,包括从活性化合物发现、靶标验证、先导化合物优化到临床前候选药物的选择。

药效团可以用于先导化合物优化,通过对先导化合物中活泼反应位点的修饰得到一系列的衍生化合物,经过活性测试及构效关系研究,确定结构中的药效团,然后对药效团以外的部位进行优化使活性和生物利用度提高,毒副作用降低。

药效团是一种基于小分子化合物的高效药物筛选手段,指药物与受体结合时,在三维空间上具有相同的疏水、电性和立体性质,具有相似的构象。通过分析一个或多个活性小分子的药效特征,推纳概括出使得分子具有活性的重要药效基团特性。药效团筛选是药物虚拟筛选的一种。

虚拟筛选是计算机辅助药物设计中的一项实用化技术,它依赖分子模拟技术,从大量的有机化合物中选出可能有效的候选化合物,避免了对化合物的盲目筛选,从而大大降低了发现活性先导化合物的成本。虚拟筛选可以针对特定的靶标或者多个靶标进行药物筛选、设计,具有很强的靶向性,筛选得到的靶向药物具有很强的针对性、特异性和个体化,以及毒副作用小、高活性等特点。

药效团特征通常用作筛选小分子库的查询,这些库中所有的化合物存在生物相关的低能量构象,如果一个分子可以放置在代表查询特征的球体内,则它被认为是命中分子。药效团模型由特定3D模式的几个特征组成,每个特征通常表示为球体(尽管存在变体)、半径确定与精确位置偏差的公差,这些特征可以被标记为单个特征或由“AND”“OR”“NOT”组成的任何逻辑组合。通常,药效团查询可能太复杂,无法从给定的库中发现命中分子。在这种情况下,只有某些被认为是活性必不可少的特征才能匹配。这种模型的其他用途是调整分子或促进分子对接模拟。

分子对接和药效团搜索是药物虚拟筛选的两种非常重要的方法,也是国内外前沿研究课题。根据受体结构是否已知,构建药效团模型的方法主要包括基于活性小分子的药效团和基于受体的药效团。基于受体的药效团模型主要是分析受体活性口袋的作用位点以及药物分子和受体之间的相互作用模式,根据预测的复合物结构或相互作用信息来推知可能的药效团结构,得到基于受体结构的药效团。基于活性小分子的药效团模型是在受体结构未知或者在作用机制不明确的情况下,通过事先收集一系列活性小分子,进行结构-活性研究,并结合构象分析、分子叠合等手段,得到一个基于活性小分子共同特征的药效团。

药效团的构建及其在药物虚拟筛选上的应用是药物研究中的一种新的手段,随着药物研究数据的不断积累和数据库系统的不断完善,基于药效团的虚拟药物筛选技术将发挥更大作用,有助于推动药物的研究,加速新药的开发。