浅析蛋白质泛素化修饰与癌症的关系

泛素是由76个氨基酸组成的球形热稳定蛋白,泛素化反应广泛存在于各种细胞活动中,其中任何一步反应异常都可能导致疾病如肿瘤的发生,因此蛋白质泛素化修饰在癌症的发生、发展和转移等过程中都发挥着重要作用。对癌症组织中的泛素化修饰蛋白进行蛋白质组学分析,为深入研究泛素化与癌症的关系提供了研究基础。一些科研机构提供蛋白质组学技术服务

泛素化修饰是细胞内蛋白质共价修饰的主要类型之一,通过调节蛋白质稳定性、蛋白质定位和信号传递等过程参与了细胞周期、增殖、凋亡、分化、转移等几乎一切生命活动。泛素化与去泛素化的改变和多种肿瘤的发生密切相关,对于其机制的深入的研究将为肿瘤发病机制的研究、肿瘤治疗开辟了一条新的道路。蛋白质泛素化修饰常常包含在一些公司提供的蛋白质组学技术服务中,蛋白质泛素化研究有助于了解细胞周期调控、增殖与分化、凋亡以及蛋白质周转代谢的机制。

与磷酸化、甲基化和乙酰化类似,蛋白质的泛素化也是一个可逆的反应。E1-E2-E3三步级联反应形成的泛素化修饰,是细胞中最常见、多样化和多功能的蛋白质翻译后修饰,参与蛋白质水解、信号传导等各种生命活动。泛素活化酶E1是泛素化反应中的第一个酶,人体中仅由Uba1Uba6两种E1便调节了下游所有泛素化反应。因此抑制E1活性可抑制下游某些与肿瘤相关的泛素化。

目前已发现的泛素结合酶E240个,相比只有2个的E1E2抑制剂具有更强的特异性,在肿瘤治疗方面也有更大的价值。而比起E1E2,泛素-蛋白连接酶E3更受关注。不仅因为E3数量庞大,更因为E3能够特异性识别蛋白质底物,因而可作为包括人类肿瘤在内的多种E3相关疾病的治疗靶点,并且特异性更强。E3有的是致癌因子,有的是抑癌因子,还有的可在特定条件下互相转换。美迪西蛋白质组学技术服务整合了生物化学、细胞生物学、分子生物学与质谱等多项技术,能够实现蛋白鉴定、差异蛋白定量分析、复合物分离、蛋白翻译后修饰(如:磷酸化、糖基化、泛素化等)的解析及蛋白质组信息学分析。

去泛素化酶DUB在细胞周期进程中的作用同样很重要,DUB功能失调常在肿瘤中发现,此外在膀胱癌、神经胶质瘤等肿瘤中均发现了DUB的过表达

1、蛋白质泛素化修饰和肝癌的关系

有研究者运用无标记定量蛋白质组学技术联合液相色谱串联质谱分析Hep3BMHCC97LMHCC97H以及HCCLM3四组具有不同侵袭转移潜能的肝癌细胞系的蛋白质组和泛素化蛋白质组。并筛选与肝癌侵袭转移相关的差异表达蛋白及泛素化修饰位点,该研究定量分析了不同侵袭转移潜能肝癌细胞株的蛋白质组以及泛素化修饰组,深入探讨了肝癌细胞的侵袭转移在蛋白质组和泛素化修饰组层面的主要特征;并筛选了DESTFLNB2个潜在的可能作为肝癌预后的生物标志物,为后续肝癌转移复发的研究提供了理论基础。

2、蛋白质泛素化修饰和乳腺癌的关系

细胞内存在一个庞大的去泛素化酶家族可以去除蛋白质的泛素化。USP9X是最大的泛素特异性蛋白酶家族的一员。USP9X异常与一些病理状态有关,包括伴X染色体的智力缺陷以及各种类型的恶性肿瘤。但是USP9X参与乳腺等肿瘤发生与发展的机制尚需要进一步研究。

为了深入探索蛋白质去泛素化酶USP9X在乳腺发生发展中的作用和分子机制,研究者展开了研究。初步揭示了USP9X调节中心体的复制和乳腺癌发生发展的分子机理在临床组织样本分析中,发现USP9XCEP131在乳腺癌中高表达,且二者的表达水平呈正相关并与乳腺癌分级呈正相关;USP9X介导的CEP131稳定性调控异常,可以导致中心体的异常扩增、有丝分裂异常、基因组的不稳定性增加,进而促进乳腺癌的发生发展。

3、蛋白质泛素化修饰和结肠癌的关系

在鉴定得到的泛素化修饰的蛋白中,发现许多与结直肠癌密切相关的蛋白。对所鉴定的泛素化修饰蛋白的生物信息学分析表明,结直肠癌组织中泛素化修饰蛋白涵盖了多种基本的生物学过程和分子功能,在细胞内的各个亚细胞器及胞外基质成分中均有分布。该研究对结直肠癌组织中的泛素修饰蛋白的种类、分布等情况提供了一种特异、有效的研究方法,研究结果可以作为深入研究结直肠癌中泛素化修饰调控分子机制的基础数据。